Deficit di adenilsuccinasi-liasi (ADSL): metabolismo delle purine dalla Genetica alla Terapia molecolare
Alla scoperta di una malattia a trasmissione autosomica recessiva rara, poco conosciuta e per cui non esiste ancorra una terapia farmacologica efficace.
La malattia consiste in un difetto congenito del metabolismo delle purine.
E' una malattia a trasmissione autosomica recessiva, definita deficit di adenil succinasi, enzima che catalizza la sintesi purinica in due fasi successive:
- La conversione di succinil amminoimidazolo carbossamide riboside (SAICAr);
- La conversione di adenilsuccinato a AMP.
Le purine sono componenti chiave dei sistemi energetici cellulari (ATP, NAD) di segnalazione (GTP, cAMP, cGMP) ed insieme con le pirimidine di produzione di RNA e DNA. Purine e pirimidine possono essere sintetizzate ex novo o riciclate con una via di recupero del normale catabolismo.
Il prodotto finale del catabolismo completo delle purine e' l'Acido urico. Le pirimidine sono invece coinvolte in prodotti intermedi del ciclo.
Il quadro clinico e' poco specifico e comprende ritardo psicomotorio, epilessia ed autismo, associato a ritardo della crescita ed amiotrofia.
La diagnosi si basa sulla dimostrazione del SAICAr nel plasma, nelle urine e nel liquor cefalo-rachidiano mediante l'esecuzione della Cromatografia liquida ad alta pressione. (http://genatlas.medecine.univ-paris)
Il deficit enzimatico puo' essere dimostrato sui leucociti e sui fibroblasti.
Non esiste una terapia farmacologica efficace.
La diagnosi prenatale e' possibile.
Si tratta di una malattia rara; esistono circa 100 casi diagnosticati in Europa ed un solo caso in Italia con iniziazione tardiva, rispetto alla tipologia neonatale spesso fatale ed irreversibile.
La malattia consiste in un difetto congenito del metabolismo delle purine, l'assenza o carenza dell'enzima adenil succinato-liasi, causa accumulo di due metaboliti succinilaminoimidazolo carboxamide riboside (SAICAr) e succinil adenosina (S-Ado) con ridotta sintesi di ATP.
Il meccanismo con cui viene causata la tossicita' non e' attualmente noto. Si pensa che siano gli stessi metaboliti che si accumulano a causare la tossicita' ed in particolar modo SAICAr sembra essere il maggiore responsabile degli effetti tossici e dell'induzione di accumulo di altri metaboliti, anche se non e' stato provato dai Ricercatori.
Il difetto e' trasmesso con modalita' autosomica recessiva (l'eredita' che si esprime fenotipicamente quando nel genotipo dell'individuo c'e' la presenza di entrambi gli alleli recessivo normali o mutati che siano) ed il gene ADSL e' localizzato sul cromosoma 22 (regione 22q13.1-13.2).
La forma neonatale ha decorso ingravescente e spesso fatale con microcefalia, ritardo mentale, epilessia spesso poco responsiva ai farmaci. La forma tardiva compare dopo il primo anno di vita con ritardo neuro-motorio da moderato a lieve,assenza o perdita del linguagio,disturbi di relazione, tratti autistici ed epilessia ingravescente che richiede un approccio multi-terapia ed e' quasi sempre farmaco-resistente.
Non e' conosciuto l'esatto meccanismo di azione con cui i metaboliti causano tossicita' a livello del SNC e problemi degenerativi nella motricita'; tutti i casi clinici di pazienti non adulti che presentano questa patologia manifestano epilessia farmaco-resistente e spesso di difficile risoluzione sintomatica in fase acuta.
Non sono disponibili trattamenti efficaci e duraturi.
Un miglioramento dell'epilessia farmaco-resistente si riscontra nei pazienti trattati con dieta chetogena e/o metabolica (moderato introito di proteine, assenza di carboidrati e somminastrizione di ribosio).
Diversi Progetti di Ricerca finanziati dalla Comunita' Europea ed Universita' sono attivi per studiare l'iniziazione della patologia complessa, per conoscere al dettaglio i meccanismi bio-molecolari al fine di attivare non solo piu' adeguate strategie terapeutiche ma per intervenire a livello molecolare per correggere le mutazioni presenti mediante l'intervento delle nanotecnologie.
Prof.ssa Virginia A.Cirolla
MD,PhD in Experimental And Clinical Research Methodology in Oncology Department of Medical and Surgical Sciences and Translational Medicine "Sapienza" University of Rome
National President A.I.S.M.O. ONLUS
www.studiomedicocirolla.it
www.aismo.it
Profilo del medico - Prof.ssa Virginia A. Cirolla
