Fattori di rischio incidenza ed epidemiologia genetica
Fattori di rischio incidenza ed epidemiologia genetica
Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia piu’ frequente nel sesso femminile ed attualmente la prima causa di morte nelle donne tra i 35-54 anni.
Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia piu’ frequentenel sesso femminile ed attualmente la prima causa di morte nelle
donne tra i 35-54 anni.
L’incidenza e’ in aumento(17%) negli ultimi 5 anni mentre la
mortalità’ in diminuizione costante per l’implementazione di nuove
tecniche e procedure diagnostiche maggiormente sensibili e
specifiche di diagnosi precoce per l’azione costante e capillare
svolta dalle campagne di sensibilizzazione e prevenzione
mediante lo screening in tutto il territorio e per i progressi raggiunti
negli studi sui trattamenti sistemici adiuvanti.
Attualmente la maggior parte delle donne viene considerata a
rischio medio e con rischio individuale correlato all’eta..
I principali fattori di rischio attualmente riconosciuti dalla comunita’
scientifica sono
-eta’ > 50 anni
-pregressa RT toracica(se eta’ <30 anni)
-pregresso carcinoma mammario
-precedenti patologie mammarie(IHA)
-alterazioni mammografiche (microcalcificazioni)
-anamnesi familiare di carcinoma mammario
-menarca precoce(<12 anni)
-nulliparita’
-primiparita’ in eta’ >35 anni
-menopausa tardiva>55 anni
-stile di vita:aumento ponderale e scarsa attivita’ fisica
-terapia ormonale sostitutiva
-fattori genetici(5-10% forme ereditarie)
Il 75% dei tumori mammari sono di tipo sporadico e si sviluppano in assenza di familiarita’ e correlati a fattori di rischio ambientali.
Una storia familiare di carcinoma mammario determina un aumento
di rischio di ammalarsi di tale neoplasia rispetto alla popolazione
generale (primo grado affetti).Nel 15-20%dei casi si parla di
familiarita’ ed in una percentuale minore
pari al 5-10% di erediatarieta’.Si parla di famiglie ad alto rischio
genetico:in cui la probabilita’ che una donna sviluppi un carcinoma
mammario nel corso della vita puo’ raggiungere 80% come
conseguenza della trasmissione ereditaria di un carattere
mendeliano autosomico dominante.
I geni implicati attualmente oggetto di studio
Gene Chromosome site
_____________________________________
-BRCA1 17q21
BRCA2 13q21
-ATM 11q 22-23
P53 17p13-1
PTEN 10q22-23
MMR genes
STK 19p 13.3
I geni BRCA-1 e BRCA-2
Negli anni novanta sono stati identificati due geni oncosoppressori
chiamati BRCA-1 BRCA-2 le cui mutazioni sono responsabili del 75%
delle neoplasie mammarie ereditarie e la cui trasmissione genetica
(la trasmissione alla prole di uno dei due alleli mutati)avviene per via
autosomica dominante(50% di probabilita’ di trasmettere la
mutazione alla prole) BRCA-1 e BRCA2 codificano
per due proteine che partecipano alla risposta riparativa cellulare a
danno del DNA nucleare e prendono parte alla costituzione del BASC
che funge da sensore del danno del DNA(BRCA associated menome
surveillance complex)
BRCA-1(17q21)Gioca un ruolo fondamentale in
-risposta riparativa a danni del DNA
-regolazione della trascrizione
-Controllo del ciclo cellulare
-Ubuquitilazione
Il gene BRCA-1 e’ fosforilato in seguito al riconoscimento di rotture
delladoppia elica ed ha un ruolo importante nella ricombinazione
omologacomplesso processo error-free che porta alla riparazione dei
danni che si verificano in fase S tardiva e G 2 del ciclo cellulare.
BRCA-2(13q12) (e’ anche il gene dell’anemia di Fanconi)
Interviene anch’esso nella riparazione di rotture della doppia elica
agendo initerazione diretta con l’omologo eucariota della proteina
procariota REcA(RAD519:il legale tra BRCA-2 e RAD 51 e’ essenziale
perche’ la replicazione omologa avvenga.Le funzioni di BRCA2 sono:
-legame di RAD51 al sito del DNA damage
-regolazione dell’attivita’ di DNA-binding di RAD5
-regolazione della progressione del ciclo cellulare a livello del mitotic
checkpoint.
L’inattivazione dei geni BRCA1 e BRCA 2 mediante mutazione
comporta unapredisposizione alla trasformazione cellulare e quindi
all’insorgenza di neoplasiemammarie,maschili e femminili , ed
ovariche(oltre che,seppur in misura moltominore,del pancreas, del
colon e degli altri organi,compresa la prostata) nei soggetti carrier.
Il lifetime risk per carcinoma mammario in donne BRCA1 mutate e’
pari a circa84% e al 60-80% in BRCA2.Nei soggetti di sesso maschile
nei quali l’incidenza di carcinoma mammario e’ < 1% di tutte le
neoplasie in caso di mutazioni BRCA 1-2 il rischio diviene 58 e 80-100
volte aumentato rispetto allapopolazione generale.L’aumentato
rischio connesso alla presenza di questemutazioni persiste per tutta
la vita.La presenza di mutazione di uno dei duegeni non implica pero’
l’insorgenza della malattia:una copia difettiva di BRCA1o BRCA2 e’
sufficiente per predisporre al tumore ma la perdita del secondo allele
e’ sempre presente(necessaria!) in caso di trasformazione
neoplastica.
Questo spiega l’eventuale salto generazionale della malattia che puo’
rendere difficile l’evidenza dell’ereditarieta’
L’individuazione precoce di soggetti a rischio genetico –familiare
permette diavviare un percorso di prevenzione oncologica con
controlli intensificati e correzione di stili di vita inadeguati.
Sono stati elaborati modelli statistici che consentono di calcolare la
probabilita’che un soggetto sia portatore di una mutazione a carico
dei geni BRCA-1BRCA2.Questi modelli quantificano la probabilita’ della
presenza di unamutazione genetica analizzando all’interno della famiglia
della paziente lapresenza di casi di neoplasie mammarie e/o ovariche,l’eta’
alla diagnosi delle e delle neoplasie.
I tumori mammari ereditari presentano le seguenti caratteristiche:
-Incidenza notevolmente maggiore rispetto all’atteso nello stesso
nucleo familiare.
-eta’ di insorgenza assai pi’ giovane rispetto ai casi sporadici
-maggiore incidenza di neoplasie bilaterali
-casi di tumori mammari maschili
-associazione di tumore mammario ed ovarico nello stesso nucleo
famigliare e/onella stessa donna solamente in caso di probabilita’ di
mutazione genetica> 10% o in caso di quadro familiare o clinico( 3
casi in 2 differenti generazioni ,parentela di 1grado ,carcinoma
mammario bilaterale o in eta’ < 40 anni o in caso di carcinoma della
mammella maschile o neoplasia insorta in eta’ < ai 36 anni
La negativita’ del test per mutazioni BRCA1 E BRCA2 non esclude la
possibilita’che la paziente affetta da una neoplasia mammaria
presenti una forma ereditaria,in considerazione del fatto che esiste
un 25% di casi di carcinomi mammari familiari non ancora identificati.
La positivita’ del test genetico impone invece la necessita’ di
sottoporre ad indagine anche i familiari al fine di poter poi instaurare
adeguate misure di prevenzione.Attualmente non esiste uniformita’
di opinioni circa le misure preventive da utilizzare nelle pazienti
portatrici di mutazioni dei geni BRCA-1 BRCA2.
La paziente positiva per mutazioni genetiche deve essere avviata ad
un regime di follow-up che consenta di poter diagnosticare in fase
precoce una eventuale neoplasia mammaria..Il follow-up prevede un
esame clinico ed un ecografia mammaria ogni sei mesi dopo i 25 anni,
una RX mammografia annuale dopo 25 anni e RMN,un ETG
transvaginale ed un dosaggio
del CA125 ogni sei mesi -1 anno dopo i 25 anni.Nella sorveglianza la
RX mammografia risulta sempre indicata ma il rischio legato al
trattamento radiante per l’implicazione dei geni BRCA nella
riparazione di rotture di doppia elica indotte da radiazioni ionizzanti e
la ridotta sensibilta’ della metodica in presenza di seno denso, ha
portato a valutare l’efficacia della etg e risonanza.
L’ecografia ha un ruolo di complementazione della rx mammografia
diagnosticata in donne giovani con mammella densa.La RMN ha
dimostrato a fronte del ricorso ad una tecnica che non espone il
tessuto mammario a radiazioni,un ruolo importante nello screening di
donne ad alto rischio come dimotrato da studi prospettici e
retrospettivi.
Studio Medico Cirolla
Prof.ssa Virginia A.Cirolla
MD,PhD in Experimental And Clinical Research Methodology in Oncology Department of Medical and Surgical Sciences and Translational Medicine "Sapienza" University of Rome
National President A.I.S.M.O. ONLUS
www.studiomedicocirolla.it
www.aismo.it