Fasi riparative delle ulcere cutanee ed il collagene

Innovativa cura delle ulcere cutanee croniche degli arti inferiori con trattamento ad ultrasuoni e con membrane al collageno derivate da pericardio e peritoneo eterologo

A cura del Prof. Antonio La Rosa
Specialista in Chirurgia Vascolare. Chirurgia Sperimentale, Microchirurgia.
Università degli Studi di Pavia
Cell.339/7994760
Tel.0382/24179


Gli ultrasuoni si sono dimostrati altamente efficaci nel ridurre significativamente i tempi di guarigione delle ulcere cutanee degli arti inferiori consentendo di ottenere in tempi brevissimi, anche in un'unica seduta, l'ottimale detersione della lesione associata ad abbattimento della carica batterica (questo processo avviene efficamente utilizzando GENERA ULTRASONIC - by Italia Medica srl - vedi anche ULCERE CUTANEE:TRATTAMENTO AD ULTRASUONI). La rimozione con ultrasuoni dei depositi spesso tenacemente adesi al fondo ulcerativo, consente l'ottimale preparazione di quest'ultimo all'accoglimento di ogni presidio terapeutico come medicazioni avanzate, innesto dermo epidermico, affinchè possano agire senza interferenze da parte di materiali necrotici, fibrotici, essudativi e promuovere una rapida guarigione. Ove i processi riparativi risultino particolarmente rallentati come nelle ulcere cutanee croniche, che non mostrano segni di guarigione e che perdurano in uno stato invariato da molti mesi o anni, risulta indispensabile re-innescare il meccanismo di guarigione che contempla un innovativo metodo di rigenerazione tessutale con impiego degli ultrasuoni e membrane collageniche derivate da pericardio e peritoneo eterologo.

Fasi riparative delle ulcere cutanee ed il collagene

Attraverso tre fasi riparative, definite rispettivamente fase di infiammazione, proliferativa e di rimodellamento, in sede di ulcera cutanea tutti i processi biochimici e tessutali sono tesi alla formazione del costituente fondamentale dei tessuti: il collagene. Quest’ultimo è la principale proteina del tessuto connettivo, impalcatura dei tessuti nell’uomo e nell’ animale, che funge da collegamento, sostegno e nutrimento dei tessuti dei vari organi e che forma la matrice extracellulare ( ECM). La iniziale formazione di collageno avviene grazie alla migrazione di fibroblasti, cellule provenienti dal tessuto sottocutaneo, richiamate dallo stato irritativo o di infiammazione nel fondo dell’ulcera cutanea. La produzione di collageno da parte dei fibroblasti induce l’innesco della fase proliferativa con formazione di tessuto di granulazione ovvero del tessuto di riparazione dell’ulcera cutanea con il compito di riempire la vasta area di perdita di sostanza. Il collageno primariamente prodotto è di tipo III , quello tipico del tessuto di granulazione, di cui ne necessitano grandi quantità per il progredire del processo di granulazione e quindi di crescita del tessuto nell'ulcera cutanea; il collageno tipo III viene quindi gradualmente sostituito dal collagene tipo I che rappresenta il collagene definitivo e che costituisce il 90% del collagene totale del tessuto connettivo della cute.


Caso 1 – M.C. 58 anni. Estesa ulcera di tipo misto a carico della faccia posteriore di gamba, al suo terzo inferiore, datante da oltre 2 anni. A: al momento della prima osservazione con estesa area necrotica e irregolarità dei margini. B: al 30° giorno dopo rimozione con ultrasuoni della lesione necrotica in una seduta ed applicazione di 2 membrane collageniche ; granulazione dermica quasi completata. C: riduzione significativa delle dimensioni dell’ulcera con parziale riepitelizzazione della stessa al 72° giorno di terapia collagenica. D: dopo 3 mesi e 18 giorni. E: fase avanzata di riepitelizzazione. F: completa guarigione al 5° mese di trattamento

Rallentamenti delle fasi riparative delle ulcere cutanee

Tale processo fisiologico di sintesi collagenica in sede di ulcera cutanea può subire rallentamenti o arresti con l’instaurarsi di una cronicizzazione della lesione caratterizzata da un arresto del processo di guarigione in uno stato infiammatorio stabilizzato. L'ulcera cutanea cronica che viene a manifestarsi è quindi espressione della presenza di un alto numero di neutrofili e macrofagi, cellule del sistema immunitario che producono elevate quantità di mediatori infiammatori. Questi ultimi stimolano le cellule endoteliali a produrre essudato ed enzimi proteolitici che provocano degradazione tessutale ed inibizione alla formazione di una funzionale matrice extracellulare (ECM) e quindi di collageno.

Prerogative terapeutiche


I processi riparativi delle ulcere cutanee degli arti inferiori, affinché possano quindi avviarsi e procedere speditamente verso la guarigione, richiedono che l’iter terapeutico assolva essenzialmente a tre prerogative:

• rimozione o comunque marcato contenimento delle cause primarie che hanno portato al manifestarsi dell’ulcera cutanea
• rimozione delle cause che hanno contribuito alla sua eventuale cronicizzazione
• uso terapeutico di presidi che facilitino, rafforzino ed in alcuni casi integrino le tappe riparative che, rimosse le cause, portano fisiologicamente alla guarigione dell’ulcera cutanea.

Caso 2 – A.C. 77 anni. A: ulcera cutanea cronica di tipo misto, artero-venosa, terzo inferiore di gamba, datante da oltre 5 anni (dopo trattamento di detersione ad ultrasuoni tramite GENERA UDD); B: applicazione di membrana collagenica. C: risultato ad 1 mese di trattamento con membrane collageniche: il tessuto di granulazione ha colmato la perdita di sostanza dell’ulcera cutanea. D: risultato a 3 mesi: riduzione dell’area ulcerativa con comparsa di zone di epitelizzazione. E: risultato a 3 mesi e mezzo di trattamento con membrana collagenica : avanzamento dell’epitelizzazione dell’ulcera cutanea. F: risultato a 4 mesi. G: avanzata risoluzione dell’ulcera cutanea dopo 5 mesi e mezzo di trattamento con membrana colla genica. H: completa risoluzione dell’ulcera cutanea a 6 mesi di trattamento con membrana collagenica


Rimozione delle cause primarie e di cronicizzazione

Riguardo la rimozione delle cause primarie alla base dell’ulcera cutanea è opportuno rilevare che circa il 90% delle ulcere cutanee degli arti inferiori sono di origine vascolare (70-80% venose; 10-15% arteriose; 3-5% miste: artero-venose e veno-linfatiche) mentre la restante quota riconosce come cause: traumi, malattie ematologiche, autoimmuni, metaboliche, infettive e degenerative. Spesso il prolungarsi dei tempi di guarigione (a volte di anni) è da imputarsi ad un non efficace trattamento della patologia alla base dell’insorgenza dell’ulcera cutanea nel qual caso è possibile osservare o una stazionarietà del quadro o nei casi più sfavorevoli anche un peggioramento con aumento in dimensioni della lesione.
L’evoluzione favorevole verso la guarigione può quindi ,dopo la rimozione o contenimento delle cause, avviarsi attraverso complesse tappe riparative che portano in un primo tempo alla ricostruzione del tessuto dermico ed infine alla sua epitelizzazione, con definitiva chiusura dell’ulcera cutanea.
E’ comunque possibile osservare che spesso la sola rimozione delle cause primarie può risultare non sufficiente alla guarigione dell’ulcera cutanea e si può assistere ad una cronicizzazione della lesione caratterizzata da un arresto del processo di guarigione in un stato infiammatorio stabilizzato. Il configurarsi dell’ulcera cutanea cronica può manifestarsi per il sovrapporsi di eventi sfavorevoli come: infezione dell’ulcera cutanea, danno chimico del fondo ulcerativo ( intolleranza a farmaci ad uso topico o a medicazioni ), danno meccanico ( curettage chirurgico troppo traumatico), anergia cutanea su base immunitaria, malattie associate come diabete, stati anemici, disvitaminosi ed altri da individuare in ogni singolo caso. La rimozione delle cause di cronicizzazione deve inoltre tener conto per il trattamento terapeutico, delle caratteristiche salienti delle ulcere cutanee croniche: la colonizzazione batterica, l’infiammazione cronica, alti livelli di proteasi, degradazione dell’ECM, predominanza di fibroblasti senescenti, fattori di crescita degradati o inattivi.

Terapia collagenica delle ulcere cutanee croniche degli arti inferiori

Razionale

L’apporto esogeno e quindi terapeutico di collagene direttamente in sede di ulcera cutanea cronica si propone come risposta ideale al trattamento di ulcere cutanee a lenta guarigione, caratterizzate da ridotta risposta riparativa sia nelle fasi di granulazione sia di riepitelizzazione, fornendo il substrato per la rigenerazione connettivale ed epiteliale.


Caso 3 – V. L. 77 anni. Ulcera cutanea infetta da staphylococcus aureus in sede sovracalcaneale piede SX di tipo misto (AOCP + insufficienza venosa cronica) con esposizione del tendine di Achille datante da circa 5 mesi. A: ulcera prima del trattamento ad ultrasuoni. B: dopo detersione e killing batterico con ultrasuoni. C: applicazione di membrana collagenica. D: al 35° giorno di terapia collagenica: riduzione in dimensioni dell’ulcera con parziale copertura del tendine di Achille. E: fase di avanzata risoluzione e riepitelizzazione al 68° giorno con totale copertura del tendine d’Achille. F: completa risoluzione al 97° giorno.

Materiali e meccanismi d’azione

Nella personale esperienza i materiali collagenici impiegati sono rappresentati da membrane derivate da pericardio e peritoneo suino, costituite da collagene tipo I e III in forma di sottili membrane essiccate sterili dello spessore di 300 – 400 mm o meno sottili fino a spessori di 0,5 mm (TECNOSS - TORINO). Al fine di non contrastare l’efficacia terapeutica delle membrane è fondamentale che il fondo ulcerativo sia sottoposto a radicale debridement-detersione, preferibilmente ad ultrasuoni ( vedi GENERA ULTRASONIC - by Italia Medica srl), per la loro alta efficacia nella rimozione della fibrina ed il loro elevato effetto battericida. Con fondo ulcerativo ben deterso e asettico grazie agli ultrasuoni, la membrana adagiata in esso, dopo opportuna idratazione, inizia a svolgere la sua azione chemiotattica ovvero di richiamo nei confronti di macrofagi e fibroblasti che iniziano a migrare dalla periferia dell’ulcera cutanea nel fondo ulcerativo.

L’inizio della guarigione: il processo di granulazione

Ha così inizio il processo di granulazione o di replicazione cellulare. I macrofagi attraverso la produzione di fattori di crescita stimolano la replicazione cellulare e iniziano a digerire la membrana collagenica impiantata che funge da supporto e modello al nuovo collageno prodotto dai fibroblasti giunti in loco; questi ultimi hanno anche la proprietà di secernere acido jaluronico che risulta essenziale alla formazione delle fibre collagene.
La membrana collagenica di derivazione suina oltre a supportare l’innesco del processo di granulazione attraverso il richiamo di macrofgi e fibroblasti funge altresì da induttore genico alla replicazione cellulare diretta dei fibroblasti nel contesto dell'ulcera cutanea. L’applicazione ripetuta delle membrane collageniche, distanziata di 8-10 giorni, consente il mantenimento delle condizioni che facilitano la replicazione cellulare nell’ulcera cutanea con ricostruzione del tessuto dermico fino al totale riempimento dell’ulcera cutanea fino al limite epidermico. Ultimata la fase di rigenerazione connettivale, la definiva guarigione dell’ulcera cutanea richiede che si avvii la fase di rigenerazione epiteliale.



Caso 4 – D. G. 81 anni. A: ulcera cutanea a carico della faccia posteriore di gamba DX secondaria a capillarite necrotizzante datante da 3 mesi. B: dopo trattamento ad ultrasuoni. C: applicazione di segmenti di membrana collagenica. D: al 75° giorno di terapia collagenica. E: significativa riduzione in estensione della lesione al 105° giorno di terapia collagenica. F: completa risoluzione al 187° giorno di terapia collagenica.


La riepitelizzazione delle ulcere cutanee

La riepitelizzazione delle ulcere cutanee, siano esse di recente insorgenza che evolute in ulcere cutanee croniche, richiede che si attui un processo di scivolamento e replicazione delle cellule epiteliali indenni da traumi dalla periferia verso il centro. L’applicazione ripetuta e distanziata di 10-15 giorni di membrane collageniche disposte al limite dei bordi dell’ulcera cutanea ha consentito una efficace e rapida riepitelizzazione con risoluzione anche di vaste ulcere cutanee. La procedura riguarda l’impiego di membrane collageniche di vario spessore e, quando finalizzate all’ innesco e mantenimento del processo di granulazione, scelte in relazione all’entità della perdita di sostanza dell’ulcera cutanea. La membrana in tale caso viene totalmente riassorbita dal fondo ulcerativo e non sarà più reperibile alla successiva medicazione. Nella fase di riepitelizzazione la membrana collagenica impiegata presenta minimo spessore ( 300-400 mm ) e funge da protezione allo scorrimento epiteliale dai bordi dell’ulcera cutanea, risulterà reperibile alla successiva medicazione e adesa al neo-epitelio ( vedi descrizione caso 4 ) dal quale verrà di volta in volta rimossa

Risultati clinici

I risultati clinici con impiego del trattamento ad ultrasuoni (vedi GENERA ULTRASONIC ) associato alla terapia collagenica nella cura delle ulcere cutanee degli arti inferiori risultano, nella personale esperienza, altamente positivi ed innovativi rispetto ai trattamenti convenzionali. In particolare, oltre ai benefici già descritti riguardo l'uso degli ultrasuoni inerenti al debridment-detersione delle lesioni e la significativa riduzione della carica batterica( vedi anche articolo ULCERE CUTANEE: TRATTAMENTO AD ULTRASUONI) si è potuto osservare:

• Efficace azione delle membrane collageniche su un pronto innesco e proseguimento del processo di granulazione con rigenerazione del tessuto con totale riempimento dell’ulcera cutanea fino al limite epidermico.
• Efficace azione delle membrane collageniche sulla riepitelizzazione
• Alta risposta delle membrane collageniche sul recupero delle attività rigenerative in ulcere cutanee croniche che da anni versano in uno stato infiammatorio stabilizzato
• Azione di protezione sui bordi dell’ulcera cutanea con riduzione, in tale sede, di processi infiammatori-evolutivi responsabili frequentemente di estensione della lesione
• Mantenimento da parte delle membrane collageniche di un fondo ulcerativo deterso con ridotta apposizione di fibrina
• Riduzione del numero di medicazioni dell’ulcera cutanea rispetto alle convenzionali medicazioni avanzate , con intervalli compresi fra 8 -10 giorni in fase di granulazione, di 10-15 giorni in fase di riepitelizzazione

Caso 5 - I. G. 80 anni. A: estesa ulcera cutanea cronica a carico della faccia laterale di gamba DX datante da 1 anno secondaria a insufficienza venosa cronica e linfatica con significa perdita di sostanza e fondo ulcerativo a circa 3 mm dalla superficie cutanea. B: dopo 1 mese di trattamento con terapia collagenica: riduzione della profondità dell’ulcera cutanea con fondo ulcerativo a circa 1 mm dalla superficie cutanea. C: a 3,5 mesi dall’inizio della terapia collagenica con completo riempimento del fondo ulcerativo fino al limite epidermico. D: applicazione di membrana collagenica alla periferia dell’ulcera cutanea al fine di promuovere l’epitelizzazione. E - F: rimozione di membrana collagenica precedentemente applicata con neoepitelio sottostante. G: significativa riduzione in estensione della lesione al 6° mese di terapia collagenica. H: a 6,5 mesi. I : completa guarigione a 8 mesi dall'inizio della terapia.



Caso 6 – C.M. 35 anni. A: ulcera cutanea infetta alla base del I° dito piede DX in Pz.te con quadro malformativo acrale, datante da oltre 1 anno e trattata altrove senza successo. B : dopo detersione- debridement ad ultrasuoni. C : al 20° giorno di cura dopo trattamento ad ultrasuoni e terapia collagenica. D: al 45° giorno E: completa guarigione al 73° giorno. F: controllo a 6 mesi.

ATTREZZATURE E PRESIDI UTILIZZATI:

GENERA ULTRASONIC - by Italia Medica srl - info@italiamedicasrl.com - info@italiamedicaint.com


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Bibliografia

1) Ultrasonic Treatment of Infected Leg Ulcers : Prelyiminary Results. La Rosa A. et al. 15th World Congress of Phlebology of the Union Internationale de Phlebologie – Rio de Janeiro, October 2-7, 2005 (GENERA ULTRASONIC - Italia Medica srl Congress) .
2) Equine Pericardium Collagen Wound Dressing in the Treatment of the Neuropathic Diabetic Foot Wound. A Pilot Study. John G. Fleischli, DPM , Terese J. Laughlin, DPM and Jeffery W. Fleischli, DPM . Journal of the American Podiatric Medical Association.Volume 99 Number 4 301-305 2009
3) Knapp TR, Kaplan EN, Daniels JR. Injectable collagen for soft tissue augmentation. Plast Reconstr Surg.1977;60:398–405.
4) Knapp TR, Luck E, Daniels JR.Behavior of solubilized collagen as a bioimplant. J Surg Res. 1977;23:96–105.
5) Greenstein G, Caton JG. Biodegradable barriers and guided tissue regeneration. Periodontol 2000. 1993;1:36–45.
6) Schlegel AK, Mohler H, Busch F, et al. Preclinical and clinical studies of a collagen membrane (Bio-Gide). Biomaterials. 1997;18:535–538.

Prof. Antonio La Rosa
Specialista in Chirurgia Vascolare. Chirurgia Sperimentale, Microchirurgia.
Università degli Studi di Pavia
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