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Effetti avversi dei farmaci a carico dell'apparato visivo

Minerva75
 

Effetti avversi dei farmaci a carico dell’apparato visivo

Esistono numerose relazioni tra farmaci (sia ad uso topico che sistemico) ed effetti avversi a carico dell’apparato visivo.
L'occhio,per sua conformazione anatomica,è un organo ben protetto.Per alcuni versi è un vantaggio indubbio.Per altri,uno svantaggio poiché diventa difficile trattare una patologia oculare ( i floaters ad esempio).
Alcuni farmaci possono alterare il funzionamento dell'apparato lacrimale: modificando qualità e quantità delle lacrime e provocando secchezza oculare.
Quest'ultima può essere di tipo neurovegetativo/funzionale o legata alla distruzione del tessuto ghiandolare lacrimale.
Nel primo caso,avviene che alcuni principi attivi che agiscono sul sistema parasimpatico compromettono il funzionamento della ghiandola lacrimale principale e di tutte le altre.Ne consegue che,molecole capaci di agire sul sistema parasimpatico possono indurre un cambiamento nella produzione lacrimale.
Tra questi ci sono:
gli antimuscarinici:atropina e scopolamina,l'ossitropio di bromuro, anticolinergico ad azione broncospasmolitica, usato nella terapia dell'asma.
Gli antistaminici H1 ( un recettore dell'istamina), possiedono azioni, simili a quelle dell'atropina inclusa quella di alterare qualità e quantità del film lacrimale: riducono, infatti ,sia la secrezione acquosa che quella di mucina.
Altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso hanno la proprietà di indurre modificazioni nella secrezione lacrimale: gli psicofarmaci ipnotici non barbiturici (prometazina,metaqualone e difenindramina), gli ansiolitici (benzodiazepine e carbamati), i neurolettici (fenotiazine), i timoanalettici (antidepressivi triciclici), gli antiparkinson; i sali di Litio utilizzati come stabilizzatori dell' umore, possono indurre o peggiorare un quadro di cheratocongiuntivite secca, purprovocando, in una prima fase, un aumento della lacrimazione.
Gli alfabloccanti (prazosina) ed i betabloccanti ( fra i quali l'atenololo) possono causare un calo della secrezione lacrimale.
L'isotretionina ( un retinoide, un derivato della vitamina A) farmaco utilizzato nel trattamento dell'acne, nel 20 % dei casi causa la sindrome da occhio secco.
Circa l'8 % dei pazienti sotto trattamento con questo farmaco,non tollera più le lenti a contatto.
Lo iodio somministrato per lunghi periodi, può indurre irritazione oculare e cheratocongiuntivite secca.
Gli anestetici generali provocano una iposecrezione lacrimale di base e riflessa che spiega la frequenza delle cheratiti da esposizione in corso di anestesia generale.
L'etretinato ,tra i farmaci utilizzati nel trattamento di epiteliomi, linfomi cutanei, psoriasi, può causare cheratocongiuntivite secca.
Molti farmaci antineoplastici e immunosoppressori, ad esempio: busulfan, metotrexate,la ciclofosfamide(soprattutto in associazione con prednisolone e azatioprina) possono ridurre la secrezione lacrimale, con meccanismo ancora sconosciuto; il 5-Fluorouracile ( antimetabolita,agente chemioterapico antitumorale) può indurre irritazione con conseguente restringimento cicatriziale della congiuntiva, dei puntini lacrimali, dei canalini e del sacco lacrimale.
Sindromi secche iatrogene da danno anatomico delle ghiandole lacrimali.
Il practololo, un beta bloccante, causa la sindrome oculo-muco-cutanea (sindrome di Stevens-Johnson , una reazione acuta da ipersensibilità che coinvolge la pelle e le mucose e che può essere scatenata da malattie virali o batteriche, reazione avversa a farmaci o vaccini. Attualmente è considerata una variante dell'eritema polimorfo, di cui costituisce una forma più grave.La cute presenta aree di necrosi e sfaldamento e le lesioni coinvolgono anche le congiuntive ) .
Penicillamina, tiabendazolo (antielmintico), chinidina, carbimazolo (antitiroideo di sintesi) hanno determinato l'insorgenza della sindrome di Sjogren ,malattia autoimmune in cui il sistema immunitario non riconoscendo più le proprie cellule,tessuti,organi,attacca principalmente le ghiandole esocrine ( salivari,lacrimali) danneggiandole o distruggendole.
Molte sostanze, fra cui gli antinfiammatori non steroidei o FANS ( ad esempio il ketoprofene) , le penicilline ed i sulfamidici possono determinare sindromi immuno-allergiche come la Sindrome di Stevens Johnson e la Sindrome di Lyell che possono interessare, in maniera molto grave ,palpebre e congiuntiva distruggendone il tessuto ghiandolare e congiuntivale.
Le tetracicline e la rifampicina possono essere escrete con le lacrime e colorare le lenti a contatto morbide.
Numerosi studi sono stati condotti sui possibili effetti dei preparati anticoncezionali sulla lacrimazione e quindi sulla tolleranza delle lenti a contatto, nessuno però è riuscito a dimostrare con sicurezza una loro azione a questo livello.

1)Cornea e congiuntiva
Pigmentazione e depositi corneali sono frequentemente osservati con l'uso dei farmaci di seguito riportati:

L'amiodarone è la molecola che più frequentemente causa depositi corneali.
Farmaci anfifilici ( composti che nella loro struttura chimica contengono gruppi chimici che attraggono e respingono l'acqua, per queste caratteristiche chimiche, questi farmaci tendono a formare degli aggregati micellari che si accumulano a livello cellulare alterando il metabolismo dei lipidi e scatenando la reazione citotossica. )statine, clorochina, cloropromazina, indometacina e tetracicline formano complessi con i fosfolipidi cellulari,le lipofuscine, non metabolizzabili dalle fosfolipasi liposomiali che si accumulano a livello corneale.
Le manifestazioni corneali che colpiscono il 90% dei pazienti trattati con amiodarone, non compromettono in genere la vista e si risolvono in 6-18 mesi con la sospensione del farmaco.
I depositi si presentano,in genere,come sottili linee giallastre che tendono ad aumentare in numero ed in lunghezza (cornea verticillata),occupano i settori inferiori della cornea, variano in base al periodo di tempo e alla dose d’assunzione.
L'acuità visiva,in linea di massima, non è compromessa,il paziente può, in alcuni casi, lamentare offuscamento visivo, abbagliamento e percepire aloni intorno alle luci.
Gli antimalarici possono causare depositi di colore bianco-grigiastro a livello della superficie corneale e dello strato sub-epiteliale, provocando sensibilizzazione e l'aggravamento di una cheratocongiuntivite secca preesistente.I depositi presenti a livello corneale e subcorneale sono spesso asintomatici e non richiedono la sospensione della terapia. I sintomi, quando presenti ,consistono nella percezione di aloni intorno alle luci, abbagliamento e fotofobia.
La cloropromazina ( antipsicotico ) è capace di indurre cambiamenti a livello della congiuntiva, della cornea e del cristallino. La congiuntiva presenta una colorazione bluastra .
La pigmentazione è presente anche a livello corneale,dell'endotelio e della membrana di Descemet (membrana basale presente tra il tessuto connettivo tessuto epiteliale formata da fibre di collagene). Raramente, queste alterazioni riducono l'acuità visiva, ma i pazienti lamentano disturbi visivi come aloni intorno alle luci e abbagliamento. I depositi sono irreversibili.
Antiinfiammatori quali la colchicina, utilizzata nel trattamento della gotta, può indurre la comparsa di erosioni corneali e cheratiti. L'oxifenbutazone derivato pirazolonico dei FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) può indurre emorragie sottocongiuntivali, così come la pentossifillina, derivato xantinico usato nelle vasculopatie periferiche.
Le tetracicline ,assunte per via orale, possono essere causa di depositi simili a quelli osservati con l'assunzione di epinefrina nei pazienti che usano quest'ultimo farmaco in collirio per il trattamento del glaucoma. Questi depositi appaiono come granuli scuri a livello della congiuntiva palpebrale. Quando osservati alla luce ultravioletta i pigmenti marroni danno la fluorescenza gialla tipica delle tetracicline.
I sali d'oro possono dar luogo alla criseosi oculare: compaiono minuscoli granuli dorati osservabili nello strato profondo della cornea e della congiuntiva. In genere risparmiano la parte periferica e quella superiore. Alte dosi di questi sali ,seppur raramente,favoriscono la comparsa di ulcere corneali.
Nell'argirosi oculare (malattia causata dall'uso prolungato dei sali di argento e caratterizzata da colorazione persistente grigio-sporca della congiuntiva a causa del depositarsi di ossido e di albuminato d'argento) i depositi argentei sono osservabili a livello congiuntivale e, nella cornea, a livello dello stroma e della membrana di Descemet.
Tra gli antiaritmici, la flecainide, utilizzata nella terapia delle aritmie ventricolari e sopraventricolari può indurre, in trattamenti prolungati, la formazione di depositi corneali.
Gli Antibiotici antineoplastici: mitomicina, doxorubicina, daunorubicina sono farmaci che interferiscono con la normale replicazione cellulare, compromettendo l' integrità dei filamenti del DNA cellulare; causano congiuntiviti e blefaro-congiuntiviti, mentre a livello corneale si associano a cheratite puntata superficiale.
Gli agenti alchilanti ( composti in grado di agire a livello della catena del DNA provocando appaiamenti errati e rotture all'interno dei filamenti, che possono generare errori durante la fase di replicazione cellulare.Hanno effetto genotossico e citotossico che può, in alcuni casi, renderli dei carcinogeni):
busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, melfalan, cisplatino possono frequentemente irritare cornea e congiuntiva.
Gli antimetaboliti: mitoxantrone, taoxifene, vincristina e vinblastina si associano anch'essi sia a semplici cheratocongiuntiviti che a cheratopatie, ulcere, depositi corneali .
Psoraleni ad uso sistemico( farmaci usati nel trattamento di micosi, psoriasi, dermatite atopica)
: trioxisalene e metoxsalene inducono congiuntiviti e cheratiti.
Tra i diuretici, l' idroclorotiazide può associarsi a cheratopatia a bandelletta da ipercalcemia.
Tra gli estrogeni,l'estradiolo si associa ad una variazione della curvatura corneale e può causare riacutizzazione di cheratiti.

2)Cristallino:
Psoraleni:L'introduzione di sostanze esogene ( esterne) fotosensibilizzanti aumenta il rischio di cataratta a sottocoppa posteriore e nucleare. Queste sostanze infatti possono penetrare nella lente e legarsi permanentemente alle proteine del cristallino; l'esposizione accidentale alla luce solare, dopo la loro assunzione, accelera la formazione della cataratta.
8-metossipsoralene (8-MOP) è un'importante classe di pigmenti naturali usati come fotosensibilizzanti cutanei nella terapia fotodinamica della psoriasi e di altre malattie della pelle. Questo composto e le relative furocumarine si legano covalentemente alla proteine e al DNA. L'interazione fra 8-MOP e la lente dà luogo ad un foto-legame stabile con questi tessuti. In un ampio studio prospettico in cui è stato valutato l'effetto fototossico dell'8-MOP + terapia UVA (PUVA) si è osservato che il rischio di cataratta era minimo quando i pazienti facevano uso di occhiali protettivi nelle 24 ore successive al trattamento, che il rischio aumentava con il numero dei trattamenti e che si sviluppavano opacità della lente nei pazienti che non facevano uso di occhiali.
L’Allopurinolo è la dimostrazione che un farmaco provochi una reazione avversa difficile da dimostrare.
Agisce riducendo l'acido urico nell'organismo (utilizzato nel trattamento della gotta). Circa quindici anni fu segnalata la comparsa di cataratta in giovani pazienti trattati per almeno due anni con allopurinolo ed esposti, saltuariamente, per ragioni di lavoro, a radiazioni ultraviolette emesse da vapori di mercurio. Queste osservazioni suggerirono che questa molecola potesse agire come agente fotosensibilizzante; l'allopurinolo si legherebbe alle fibre del cristallino inducendo ,alla successiva esposizione ai raggi solari, la formazione di cataratta. Gli studi epidemiologici non riuscirono tuttavia a dimostrare che il rischio di cataratta fosse più elevato nei pazienti trattati con allopurinolo rispetto al resto della popolazione. La sua responsabilità nell'indurre cataratta resta ,pertanto, ancora da accertare.
L'amiodarone, oltre ai depositi corneali, può causare la formazione di fini opacità bianco giallastre sottocapsulari anteriori senza danni funzionali.
I corticosteroidi, somministrati per via generale e topica, possono causare l'insorgenza di una cataratta a sottocoppa posteriore. In genere la cataratta compare nel 30% dei soggetti dopo un anno di terapia. Nei bambini trattati con steroidi per asma, artrite reumatoide, lupus, sindrome nefrosica e trapianto, la prevalenza della cataratta è superiore agli adulti. I giovani pazienti sviluppano la cataratta a dosi inferiori di steroidi e dopo periodi più brevi di trattamento.
Sembra che gli estro-progestinici, le fenotiazine ( antipsicotici,antistaminici) la difenilidantoina, fenitoina e idantoina ( antiepilettici) possano determinare opacità lenticolari.
La carenza di vitamina E, di vitamina C e di carotenoidi,favorirebbero lo sviluppo della cataratta. Studi epidemiologici hanno provato la relazione fra cataratta e stato nutrizionale. Esiste una relazione anche tra fumo e cataratta. L'incidenza della cataratta è ,infatti, più elevata nei fumatori e la gravità delle opacità è correlata in base alle sigarette fumate.
Le anfetamine, la fenmetrazina in particolare, sembra possa indurre la comparsa di cataratta sottcapsulare posteriore; alcuni farmaci, fra cui più frequentemente sulfamidici e diuretici (acetazolamide, bendrofluazide, bumetanide, spironolattone, triamterene, glibenclamide ) possono generare miopia modificando l'indice di refrazione del cristallino; il disturbo compare acutamente e scompare con la sospensione dei farmaci.
Agenti antimetaboliti quali mixomicina, daunorubicina,doxorubicina possono causare opacizzazione del cristallino.
Tra gli antinfiammatori, la colchicina, il ketoprofene, il naprossene ( derivato dall' acido propionico), l'oxifenbutazone, il piroxicam ed i sali d'oro, ad alti dosaggi, possono indurre la formazione di depositi a livello del cristallino. L'oxifenbutazone, inoltre, può provocare cataratta e comparsa di ipermetropia secondaria .
Tra gli ipocolesterolemizzanti , la lovastatina e tra gli antiacne, l'isotretinoina, anche se più raramente,possono contribuire alla formazione di depositi nella lente.

3)Pressione intraoculare (IOP)

Molti farmaci in commercio possono modificare la pressione oculare. Il glaucoma acuto iatrogeno, ovvero un repentino e importante aumento della pressione oculare, si verifica in occhi anatomicamente predisposti in seguito a somministrazione di farmaci capaci di indurre midriasi ( dilatazione della pupilla), fra questi ricordiamo gli adrenergici simpaticomimetici, iparasimpaticolitici (atropina e atropino-simili), gli antiparkinson, gli antistaminici, gli anoressizzanti(anfetamine e derivati)

La somministrazione sistemica di circa 2 mg di atropina causa midriasi e cicloplegia (paralisi del muscolo ciliare , condizione che rende impossibile la messa a fuoco procurando forte fotofobia).Questi effetti si osservano anche con la scopolamina transdermica quando usata per oltre tre giorni. Si deve raccomandare al soggetto che fa uso di cerotto di non toccare gli occhi con le mani venute a contatto dello stesso .
Tra gli antistaminici l'acrivastina, la clemastina , la ciproeptadina, il dimetindene la difenidramina, la feniramina, la mequitazina, e la prometazina, tutti antagonisti selettivi dei recettori H1 per l'istamina, possono indurre alterazioni dell' accomodazione e sono sconsigliati nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo stretto.
Tra gli anoressizzanti, la fenfluoramina ,che agisce a livello centrale sul metabolismo di serotonina e noradrenalina ,può indurre un attacco di glaucoma acuto.
L' ipratropio di bromuro, farmaco antimuscarinico utilizzato nella terapia dell'asma, può ridurre il deflusso dell' umor acqueo; si deve fare attenzione nell'associarlo al salbutamolo ( adrenergico ß2 selettivo) , che può aumentare la sintesi dell' umore acqueo. Con lo stesso meccanismo di azione agisce il cimetropio bromuro utilizzato come antispastico dell'apparato gastrointestinale o genito urinario, va di conseguenza utilizzato con attenzione nei pazienti predisposti a glaucoma da chiusura d'angolo.
Tutti gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina, tranilcipromina, trimipramina) possiedono effetti anticolinergici pertanto devono essere prescritti con cautela in persone con glaucoma ad angolo stretto o comunque occludibili.
Gli ansiolitici ( es. benzodiazepine) possono avere effetto ipertensivo, inducendo midriasi.
La disopiramide, un antiaritmico di classe A con azione anticolinergica può, a sua volta, dare visione confusa e midriasi.
L'ibupamina, un farmaco adrenergico e dopaminergico dotato di azione midriatica e non cicloplegica, può indurre rialzi pressori anche indipendentemente dall'azione midriatica.
La trinitrina somministrata in pazienti affetti da angina pectoris o in pazienti affetti da infarto miocardio acuto, può causare annebbiamenti visivi e un rialzo della pressione intraoculare.
I cortisonici, per qualunque via siano somministrati, topica, sistemica, orale, possono causare ipertono che, in alcuni casi, può trasformarsi in un vero glaucoma. L'ipertensione oculare può insorgere in ogni momento durante la terapia steroidea, perciò, prima di iniziare una trattamento con steroidi, si dovrebbe misurare la pressione di base e monitorare il paziente ogni mese per l'intera durata della cura. Le persone che presentano maggiori rischi di sviluppare un ipertono cortisone indotto sono:
i parenti di primo grado delle persone affette da glaucoma,i miopi oltre le 5 diottrie (88%),le persone con diabete mellito (15 % ), pazienti con malattie del connettivo (artrite reumatoide, artrite psoriasica, lupus). Le ricerche suggeriscono l'esistenza di un fattore ereditario per spiegare la diversa predisposizione individuale verso questa affezione. La sospensione del trattamento non sempre si accompagna ad una regressione dell'ipertono.
Fra le interazioni negative ricordiamo che gli antiinfiammatori non steroidei somministrati per via generale riducono l'azione ipotensiva dei farmaci adrenergici usati topicamente per la cura del glaucoma.
A livello del corpo ciliare umano sono presenti prevalentemente recettori beta 2 adrenergici che mediano la produzione di umore acqueo. Il blocco di tali recettori determina un calo della pressione oculare; i betabloccanti sia topici che sistemici, pertanto, riducono la pressione oculare.
Numerosi studi hanno accertato la presenza a livello oculare dei recettori dopaminergici, il recettore DA2, localizzato a livello presinaptico, inibisce l'adenilato ciclasi e riduce il rilascio di epinefrina dalle terminazioni simpatiche, la bromocriptina un agonista DA2, somministrata per via topica e orale riduce la pressione oculare. Il fenoldopam un DA1 agonista aumenta la pressione intraoculare di circa il 24% in soggetti sani. Anche l'angiotensina aumenta la pressione intraoculare.

4)Uvea
Sono numerosi i casi di uveite farmaco-indotta riportati nella letteratura degli ultimi 35 anni.
Il rifabutin, derivato semisintetico della rifampicina, antibiotico ad ampio spettro di azione, efficace contro il Mycobacterium avium, si è dimostrato capace di indurre uveite
Sia il rifabutin che il rifampin possono generare reazioni autoimmuni. Il rifampin può fungere da antigene da solo oppure legandosi alle proteine del sangue o dei tessuti. Gli anticorpi anti-rifampin possono essere circolanti o aderire alle superfici cellulari, i complessi antigene-anticorpo provocano reazioni infiammatorie acute con possibile distruzione dei tessuti.
Si è osservato che le reazioni immuni sono dose-dipendenti: all'aumentare della dose cresce la percentuale di uveiti.
In pazienti già sensibilizzati, la somministrazione, anche a bassi dosaggi, è causa di ricadute. L'uveite è, generalmente , bilaterale ed insorge dopo circa due mesi di terapia.
I bifosfonatiamidronato,etidronato, clodronato e risedronato, inibitori del riassorbimento osseo ,sono usati nella cura dell'ipercalcemia secondaria a metastasi ossea e nella malattia di Paget ( osteite deformante).
L'uveite è stata subito individuata e segnalata già dai primi trials clinici.
E' ,generalmente, bilaterale, la gravità della manifestazione è variabile, può andare da una semplice irite, con risoluzione spontanea alla sospensione del farmaco, alle forme più gravi, che richiedono trattamento steroideo e ospedalizzazione.
In alcuni casi, l'uveite è comparsa nelle 24-48 ore successive alla somministrazione per endovena di 30-120 mg di pamidronato.
Questi farmaci hanno anche determinato l’insorgenza di sclerite ed episclerite, comparse dopo 1 - 6 giorni di trattamento con 30-75 mg di pamidronato disodico.
I bifosfonati stimolano il rilascio di interleukina 1 e 6, citochine e la proliferazione linfocitaria.
Si ipotizza che i bifosfonati agiscano come adiuvanti, provocando proliferazione linfocitaria ed aumento delle malattie da complessi immuni. La ragione per la quale l'uvea funga da target non è stato ancora chiarito. La reazione infiammatoria non è in relazione alla dose, alla via di somministrazione, al grado di gravità della malattia di Paget o del tumore maligno.
I casi riportati in letteratura riguardo ai sulfamidici non sono numerosi ed i farmaci più spesso implicati sono: trimethoprim-sulfametossazolo e sulfacitina.
L'infiammazione intraoculare potrebbe essere il risultato di una immunogenicità diretta o, come nel caso della Sindrome di Steven-Johnson, il risultato di una vasculite sistemica necrotizzante. Nei casi segnalati, l'uveite compariva in genere dopo 1-8 giorni di terapia. Oltre all'uveite, alcuni pazienti presentavano altre manifestazioni come: eritema multiforme Major (S. di Steven-Jhonson), eritema multiforme minor, diffuso rash maculo-vescicolare, stomatite, glossite, infiammazione congiuntivale e sclerale ed infine epatite granulomatosa.
La dietilacarbamazina è un farmaco antifilaria attivo nei confronti della Oncocerca vulvulus, principale causa di cecità nel mondo. L'infiammazione oculare è indiretta, il farmaco uccide rapidamente le filarie la cui morte porta alla liberazione di numerosi antigeni che scatenano una infiammazione intraoculare devastante simile a quella di Jarisch-Herxheimer ( La reazione di Jarish-Herxheimer si verifica quando grandi quantità di tossine vengono rilasciate nel corpo man mano che i batteri muoiono durante una terapia antibiotica).
Le segnalazioni di uveiti secondarie legate all’assunzione di contraccettivi orali sono isolate e ,nel complesso, poco frequenti. Vengono descritti casi di ciclite bilaterale posteriore (processo infiammatorio che interessa il corpo ciliare, appartenente al gruppo delle uveiti. Spesso si ha anche un interessamento contemporaneo dell’iride) con papilledema, di uveite bilaterale,perivasculite e vasculite retinica. La patogenesi di queste forme è oscura.
Il vaccino BCG ( Bacillo Calmette-Guerin) impiegato sia nell'immunizzazione contro la TBC, nel trattamento di alcuni tumori maligni, in particolare del melanoma, ha causato uveiti dopo trattamenti ripetuti con dosi di 0.1 ml. Sono stati riportati casi di uveite bilaterale , vitiligo e artrite. All'uveite bilaterale fa seguito una marcata atrofia dell'iride. Si ipotizza che il vaccino funga da adiuvante per la melanina causandone la reazione infiammatoria oculare.
Sono stati descritti casi di panuveite, infiammazione bilaterale del segmento anteriore dell'occhio e vitreite dopo skin test alla tubercolina ( test cutaneo con tubercolina da derivato proteico purificato).
L'infiammazione oculare regrediva dopo trattamento con steroidi e terapia antitubercolare.
E' stata descritta anche una coroidite multifocale tipo Vogt-Koyanagi-Harada ( malattia che si manifesta con un’infezione di tipo granulomatoso.L’insorgenza è improvvisa,caratterizzata da diminuzione dell’acuità visiva,metamorfopsie,fotofobia,,riduzione del capo visivo,miodesopsie,alterazione nella percezione dei colori).
Si ritiene che in questi pazienti il tratto uveale possa essere stato sensibilizzato durante la diffusione ematogena dei micobatteri o dalle proteine tubercolari durante la fase iniziale della tubercolosi polmonare.
Sono stati segnalati in letteratura casi di infiammazione oculare secondaria a seguito di vaccinazione antinfluenzale; in un caso l'uveite si accompagnava ad una neurite ottica. La connessione fra infiammazione oculare e vaccinazione non è così certa in quanto alcuni pazienti avevano in precedenza avuto episodi di irite e sclerite.

5)Retina

I farmaci maggiormente responsabili di una retinopatia iatrogena sono senza dubbio gli antimalarici (chinino, idrossiclorochina, meflochina) seguiti da quei farmaci dotati di una particolare affinità per l'epitelio pigmentato retinico come: fenotiazine, indometacina(farmaco appartenente ai FANS,antiinfiammatori non steroidei) ,etambutolo ( farmaco chemioterapico antitubercolare la cui tossicità oculare è indubbia), desferoxamina ( principio attivo contro le intossicazioni da ferro), segnalazioni più recenti fanno ritenere che il vigabatrin, un antiepilettico, possa a sua volta indurre retinopatia.
Il chinino è il più antico antimalarico, sotto forma di solfato o di cloridrato è impiegato a scopo ************ per via orale alla dose di 0.50 - 0.60 gr./die. Le dosi tossiche variano da individuo ad individuo. Si ritiene che la retinopatia insorga allorchè nell'adulto venga superata la dose di 4 gr./die. Esiste una tossicità acuta che può manifestarsi in soggetti predisposti anche a dosaggi terapeutici.
Clinicamente, il quadro acuto è caratterizzato da comparsa, a poche ore dall'assunzione del farmaco, di una cecità completa con midriasi ariflessica; dopo 12-24 ore si sviluppa un edema retinico con una macula rosso ciliegia e con assottigliamento dei vasi arteriosi. Generalmente in un periodo variabile, da qualche settimana a qualche mese, si assiste al progressivo recupero della funzionalità visiva, anche se possono permanere alcune complicanze quali: riduzione del campo visivo, assottigliamento dei vasi, pallore della papilla. In alcuni casi si è verificata cecità permanente.
La tossicità da chinino sembra dovuta all'azione esercitata dal farmaco sugli elementi nervosi che compongono lo strato interno della retina.
Gli antimalarici di sintesi come il solfato di clorochina o il solfato di idrossiclorochina, sono oggi impiegati, sia come antimalarici,che per il trattamento di artrite reumatoide, lupus eritematoso e di altre collagenopatie. La retinopatia da clorochina si presenta con alterazioni pigmentate abbastanza tipiche, prima maculari poi periferiche seguite da restringimento vasale e pallore papillare. I segni funzionali sono rappresentati da diminuzione del visus, danneggiamento del campo visivo centrale e periferico, alterazione nella percezione dei colori e modificazioni dell'elettroretinogramma. L'angiografia con fluoresceina evidenzia un danno perimaculare (immagine ad oblo' o ad occhio di bue, di notevole estensione). I danni istopatologici sono gravi e consistono in una distruzione dell'epitelio pigmentato con comparsa di grossi macrofagi e sclerosi arteriolare. La fovea ed alcune aree più periferiche vengono risparmiate.
Da un punto di vista clinico è importante cogliere le manifestazioni iniziali della retinopatia iatrogena rappresentate da una fine screziatura e punteggiatura della macula con la scomparsa del riflesso foveale; si tratta di una premaculopatia reversibile non caratteristica e simile alle alterazioni senili della macula; uno dei segni più precoci della retinopatia da clorochina è la riduzione del visus. Questo effetto iatrogeno, si ritiene essere dose dipendente; sarà pertanto opportuno sottoporre periodicamente i pazienti che fanno uso di questi farmaci a controllo oculistico.
Una retinopatia simile a quella causata dalla clorochina può manifestarsi con l'impiego dell'indometacina, caratterizzata da restringimento del campo visivo, alterazioni dell'elettro-oculogramma e aspetto granulare del fondo. Questi sintomi sono transitori così come la diplopia che spesso vi si associa.
La retinopatia da fenotiazine (cloropromazina ,farmaci antipsicotici e antistaminici) si manifesta con calo visivo, visione colorata degli oggetti, emeralopia ( cecità notturna) e pigmentazione retinica periferica di comparsa tardiva rispetto alla sintomatologia funzionale. Questi farmaci hanno una "predilezione" per l'epitelio pigmentato retinico dove si accumulano inducendo alterazioni metaboliche.
La desferoxamina, un chelante specifico del ferro può indurre una retinopatia con emeralopia, deficit del campo visivo e alterazione pigmentaria.
I glicosidi cardioattivi( sostanze cardiotoniche estratte dai fiori della digitale)più frequentemente dannosi per l'occhio, sono quelli a lunga durata di azione come la digitossina e la digossina. I sintomi tossici oculari compaiono contemporaneamente a quelli cardiaci; le alterazioni visive sono rappresentate da discromatopsie (alterazione patologica riguardante la percezione di uno o più colori fondamentali :rosso, verde, blu), xantopsie (disturbo visivo consistente nella visione gialla degli oggetti bianchi; viceversa, gli oggetti scuri vengono percepiti di color violetto),cianopsie (disturbo visivo consistente nella colorazione azzurra di tutte le immagini) e anomalie dell'elettroretinogramma. La tossicità retinica dei digitalici è aumentata dall'assunzione contemporanea di chinidina.
Il Vigabatrin è un antiepilettico molto efficace che aumenta i livelli di acido gamma aminobutirico (GABA) a livello cerebrale. Numerose segnalazioni , fanno ritenere questo farmaco capace di indurre retinopatia.Gli effetti avversi sono :calo ed offuscamento visivo, restringimento del campo visivo, disfunzioni retiniche bilaterali ,ridotta risposta dei coni,alterazioni retiniche, all'esame oftalmoscopico rappresentate da assottigliamento delle arterie, retinopatia ''surface wrinkling '' ,a "superficie corrugata", anomalo riflesso maculare.
Il Sildenafil ( Viagra) può causare una disfunzione retinica ed alterare la vista per oltre 5 ore. I disturbi consistono in una visione di colore blu ed offuscamento visivo.
L'utilizzo di questa sostanza può anche associarsi ad alterazioni transitorie della sensibilità alla luce e dei colori, paralisi del terzo paio di nervi cranici, e ,un recente studio ( Ophthalmology 2002;109:584-587), riporta 5 casi di ischemia ottica anteriore non artritica (NAION) caratterizzata da visione sfocata, difetti del campo visivo di tipo altitudinale ed edema del disco ottico. I pazienti, che avevano fatto uso di tale sostanza, erano privi di fattori di rischio per neuropatia ottica ischemica. Non si conosce il meccanismo alla base di tale otticopatia iatrogena; si ipotizza che variazioni nella concentrazione dell'ossido nitrico conducano ad insufficienza vascolare con conseguente ischemia.
Il Tamoxifene è causa di opacità bianco-giallastre nell'area maculare e paramaculare con o senza edema. La vista può essere ridotta ed il campo visivo mostrare dei deficit.
L'isotretinoina alla dose di 1mg /Kg al giorno, può alterare l'adattamento al buio e l'ERG. Una volta sospeso il farmaco, sono necessari molti mesi perché i disturbi visivi scompaiano.
Tra gli antibiotici, bisogna segnalare la possibile insorgenza di una tossicità retinica specie nel caso di utilizzo endooculare, nel caso dell' amikacina, cefalosporine, fluorochinolonici.
I farmaci anticoagulanti cumarolici possono indurre emorragie intraoculari specie in soggetti affetti da un'aumentata fragilità capillare (es. pazienti diabetici); anche alcuni diuretici come acetazolamide o idroclorotiazide, si associano a emorragie retiniche.
Tra gli antineoplastici mitomicina, doxorubicina, daunorubicina possono determinare gravissima tossicità retinica; tra gli agenti alchilanti,il cisplatino può danneggiare i coni, con conseguente alterata percezione dei colori, provocare diminuzioni del visus, variazioni dell' ERG, e nel caso di somministrazione intracarotidea,danni ischemici.
L' allopurinolo utilizzato nella trattamento della gotta è un agente fotosensibilizzante, così come lo sono: l'indometacina, il ketoprofene, il naprossene, l'oxifenbutazone, il piroxicam.
L’acido valproico, utilizzato come antiepilettico, ha un' azione dannosa per l' epitelio pigmentato retinico (EPR), la fenitoina e l' idantoina inducono discromatopsie , gli anti-MAO ( antidepressivi) possono causare allucinazioni visive.

6)Nervo ottico

Le neuropatie ottiche iatrogene sono generalmente bilaterali; sono classificate come dirette, quando il farmaco agisce direttamente sulle fibre nervose, e indirette, quando il danno è secondario ad ipertensione endocranica iatrogena.In quest'ultimo caso, la neuropatia è di tipo edematoso, compare, cioè, un edema papillare. In questi casi le alterazioni possono essere asimmetriche, monolaterali; la loro gravità è in relazione all'importanza e alla durata dell'ipertensione endocranica.
Le alterazioni dirette sono clinicamente divisibili in tre stadi: 1) infraclinico o iniziale caratterizzato da alterazioni nella percezione dei colori con anomalie nell'asse blu-giallo o rosso-verde, da alterata sensibilità all'abbagliamento, da deficit campimetrici ed alterazione dei P.E.V. 2) intermedio, caratterizzato da calo visivo, alterazioni del senso cromatico e del campo visivo con comparsa di uno scotoma centro-ciecale e significative alterazioni dei P.E.V. 3) tardivo, caratterizzato da ulteriore aggravamento dei segni funzionali ed elettrofisiologici e comparsa di alterazioni del quadro oftalmoscopico.
La sospensione del farmaco durante i primi due stadi generalmente comporta, in alcuni casi, una regressione completa dei segni e dei sintomi, in altri una stabilizzazione delle lesioni. Le alterazioni del terzo stadio sono irreversibili.
Si sono osservati casi di neuropatia ottica indotta da antiaritmici quali l’Amiodarone
e il Cordarone in cui la perdita visiva progrediva fino alla cecità permanente. Questo effetto può manifestarsi in ogni momento durante la terapia. La patogenesi resta ancora sconosciuta. I pazienti in terapia con questo farmaco devono essere regolarmente controllati; la digitale ,oltre alla tossicità retinica può essere causa di irritazione delle fibre papillo maculari del nervo ottico, con conseguente neurite ottica.

Con gli antitubercolari quali l’Etambutolo, il rischio di otticopatia è dose dipendente: più alte sono le dosi maggiori le conseguenze.
Si ritiene che bassi livelli di zinco siano determinanti nel condizionare l'insorgenza dell'otticopatia.
L’Isoniazide,in genere prescritta in associazione con l'etambutolo, può essere anche da sola responsabile di una neuropatia dovuta a carenza di vitamina PP, B6 e a liberazione di ammoniaca, tossica per il sistema nervoso. I segni clinici compaiono precocemente fra il decimo e quarantesimo giorno di terapia. Le dosi dovrebbero essere scelte in base alla velocità di eliminazione del farmaco ed oscillano fra i 3 e 10 mg /Kg /die.
Il cloramfenicolo (CAF antibiotico) determina l'insorgenza di una neuropatia, che è più frequentemente osservata nei neonati e nei bambini. L'insorgenza dell'affezione è in relazione al deficit di glucoronil-transferasi propria dell'infanzia, che comporta accumulo di farmaco nei tessuti con possibile insorgenza di neurte ottica retrobulbare, atrofia ottica e ambliopia tossica.
Streptomicina, gentamicina, sulfamidici possono ugualmente essere causa di neuropatia ottica.
Chinoline (antisettici intestinali) e derivati possono risultare tossici e comportare l'insorgenza di una neuropatia periferica con parestesie, liquor normale ed una neurite ottica. L'istologia evidenzia una lesione degenerativa demielinizzante bilaterale del nervo ottico con estensione al chiasma. La neuropatia si manifesta dopo uso prolungato. In Europa e negli USA sono stati segnalati pochi casi, l'incidenza è invece elevata in Giappone.
Gli Arseniacali polivalenti (Antiparassitari) un tempo
utilizzati nel trattamento della tripanosomiasi ( patologie provocate da ptotozoi: malattia del sonno) determinavano gravi lesioni nervose.
La triparsamide ,oggi impiegata, è farmaco meno tossico, tuttavia ,può causare otticopatia con ischemia retinica e papillare.
I farmaci del sistema nervoso centrale come gli inibitori delle mono-amino-ossidasi (IMAO) hanno indotto otticopatia, a dosi terapeutiche, ma dopo trattamento protratto. La sospensione del farmaco porta ad un graduale miglioramento, ma non sempre, alla remissione.
Il disulfiram, adoperato nella dissuefazione all'alcoolismo porta a neurite ottica dopo trattamenti protratti.
La chinina oltre all'attività tossica esercitata a livello degli strati più superficiali della retina e a livello dell' EPR, agisce anche a livello delle cellule ganglionari e delle fibre nervose.
La vincristina è causa frequente di neuropatia, il segno più precoce è l'ariflessia osteo-tendinea con evoluzione ascendente. Meno tossici sono vinblastina, procarbazinae cistina arabinoside.
Tra i farmaci alchilanti, il cisplatino risulta responsabile di danni retinici, papilledema, otticopatia retrobulbare, cacità corticale; il methotrexate ,tra gli antimetaboliti ,può comportare atrofia del nervo ottico.
Il tamoxifen si può associare a perdite di visione, edema della papilla, oltre alle alterazioni retiniche sopracitate, la vincristina e la vinblastina possono causare otticopatia.
Colestiramina e penicillamina (farmaci chelanti),raramente si sono dimostrate neurotossiche.
Neuropatie indirette o edematose possono essere determinate da alcuni farmaci i quali favoriscono l'insorgenza di ipertensione endocranica con edema papillare isolato o associato a diplopia, paralisi dell'abducente e cefalea, fra questi ricordiamo: maleato di perexillina un antianginoso e calcio-antagonista oggi non più in commercio; l'acido nalidixico e la nitrofurantoina, il primo antisettico delle vie urinarie, il secondo battericida, possono entrambi causare ipertensione endocranica, e la nitrofurantoina si associa anche a neuropatia tossica, paralisi dei muscoli estrinseci degli occhi, polineuropatia demielinizzante.
Le tetracicline hanno provocato ipertensione endocranica in neonati e bambini. Il loro impiego è sconsigliato al di sotto degli otto anni di età.
I contraccettivi orali possono avere un ruolo nella comparsa dell’edema papillare il quale regredisce con la sospensione del farmaco, ma può rappresentare il primo segno di una malattia demielinizzante la cui diagnosi sarà posta solo in un secondo tempo.
L'ipervitaminosi B può determinare nel bambino un edema papillare seguito da atrofia ottica. Tale patologia non è secondaria ad ipertensione endocranica ma ad un meccanismo che si sviluppa in seguito a deposizione di calcio a livello del forame ottico.
L'ipervitaminosi A, al contrario, induce ipertensione endocranica.
Alla sospensione di una terapia protratta con cortisonici può far seguito un edema papillare, più frequentemente osservato nei bambini con sindrome nefrosica o con patologia reumatica.
Tra i farmaci antinfiammatori e antireumatici la colchicina può dare otticopatia, così come fenoprofene, ibuprofene, indometacina, naprossene.
La clorpropamide, ipoglicemizzante orale, può indurre una neuropatia ottica reversibile, difficile da differenziare dall 'otticopatia causata dal diabete; gli ormoni tiroidei possono associarsi a papilledema e pseudotumor cerebri.

Fonti:
Farmacovigilanza
Wikipedia
Dorigo M.T. e Moro F.: Effetti oculari avversi da farmaci sistemici. p. 195 in Farmacologia oculare. Atti del III Congresso di Farmacologia Oculare . Venezia 1992. III vol. Cappelli ed. Bologna 1992
Dorigo M.T., Altafini R., Cecchinato A.: Danni oculari da farmaci topici e sistemici. Ed. Cleup Padova 1989Dorigo M.T.,Moro F.: Malattie oculari da farmaci di impiego topico e sistemico. P.637. In Patologia Medica , Piccin editore. Padova 1989

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Profilo del medico - Dr.ssa Mariacristina Parravano

Dr.ssa Mariacristina Parravano
Nome:
Mariacristina Parravano
Comune:
Roma
Provincia:
RM
Azienda:
IRCSS Fondazione G.B. Bietti, Roma
Professione:
Oculista
Specializzazione:
Oftalmologia
Contatti/Profili social:
sito web
Domanda al medico
Dr.ssa Parravano, quale tipo di diabete è più pericoloso per lo sviluppo di una complicanza come la retinopatia diabetica?
   
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