FARMACOPREVENZIONE DEL CARCINOMA EREDITARIO-FAMILIARE DELLA MAMMELLA

31-08-2011 - scritto da Prof.ssa Virginia A. Cirolla

La prevenzione farmacologica dei tumori è un’area emergente dell’ oncologia che si rivolge ad individui sani ad alto rischio di sviluppare un tumore nel tempo, soggetti con lesioni precancerose e pazienti a rischio di sviluppare un secondo tumore.

Essa prevede l’uso di composti di origine sintetica o naturale allo scopo di ridurre o annullare tali rischi. Attualmente la pratica clinica si avvale già dei risultati ottenuti da numerosi studi su farmaci e accurati metodi di valutazione del rischio. Un buon numero di molecole ha dimostrato di avere un effetto clinicamente rilevante su vari organi (mammella, colon-retto, prostata, distretto cervico-facciale), spesso coprendo tutti gli aspetti della prevenzione (primaria, secondaria e terziaria). La farmacoprevenzione è un campo relativamente nuovo nell’ambito dell’oncologia clinica ma rappresenta un approccio efficace per ridurre l’incidenza del cancro. Questo è un ulteriore esempio di ciò che è già successo per altre discipline mediche, come la cardiologia dove ormai è consuetudine trattare soggetti ad alto rischio per malattie cardiovascolari prima che si manifestino i sintomi della patologia, il che porta ad un’evidente riduzione della mortalità. Una simile strategia può essere adottata per la prevenzione di tumori in soggetti con differenti condizioni di rischio (1-3).
1. Soggetti ad alto rischio
Un aspetto fondamentale della farmacoprevenzione è rappresentato dalla definizione di un appropriato target di popolazione attraverso criteri che permettano di selezionare ed identificare soggetti ad alto rischio, al fine di rendere favorevole il rapporto rischio-beneficio del trattamento preventivo. La valutazione del rischio è parte integrante e prioritaria nella gestione della prevenzione dei tumori.
Un target importante è rappresentato dai soggetti ad alto rischio per familiarità o ereditarietà. I portatori di mutazioni genetiche rappresentano numericamente una piccola proporzione rispetto al totale, tuttavia il loro rischio risulta particolarmente alto in considerazione del fatto che questi soggetti potranno sviluppare diversi tipi di tumore e più precocemente rispetto a quanto riportato in letteratura per i casi sporadici (4).
Oltre alle mutazioni genetiche vi è un discreto numero di altre condizioni di rischio. Modelli biostatistici come quello di Gail (sebbene imperfetti), l’imaging (in particolare in caso di elevata densità mammografia) e le tecniche di campionamento citologico come l’agobiopsia e il lavaggio dei dotti galattofori sono mezzi che possono evidenziare un livello di rischio elevato, che potrà poi essere confermato dalla presenza di neoplasia lobulare in situ, iperplasia atipica, o di atipie cellulari nell’agoaspirato o nel lavaggio. Tutte queste condizioni di rischio elevato possono concomitare al rischio familiare e rappresentano potenziali bersagli per il trattamento farmacopreventivo.

2. La farmacoprevenzione
Ad una maggior precisione nel selezionare soggetti ad alto rischio si accompagna oggi un crescente numero di composti in grado di esercitare un effetto clinico preventivo (5-7). Alcuni dei maggiori risultati della prevenzione oncologica sono stati raggiunti proprio nella farmacoprevenzione dei tumori mammari.
Tamoxifen
Gli studi clinici che hanno valutato l’efficacia del Tamoxifen hanno provato che questo farmaco – il più studiato dei SERMs (selective estrogen receptor modulators) - può essere impiegato a tutti i livelli di prevenzione: donne sane ad alto rischio; pazienti con carcinoma intraduttale (DCIS, ductal carcinoma in situ); e pazienti che hanno già avuto un carcinoma invasivo. Una recente metanalisi (è stata condotta su quattro dei più importanti studi di prevenzione primaria che impiegavano tamoxifen, includendo 28406 soggetti sani (9-13), il “multiple outcome raloxifene endpoint (MORE) study” su 7705 donne affette da osteoporosi (14) e 14170 pazienti partecipanti a trial di terapia adiuvante in cui veniva valutata l’incidenza di tumore controlaterale. Complessivamente gli studi sul tamoxifen hanno dimostrato una riduzione del 38% (95% IC 28-46) dell’incidenza di tumore mammario. Non vi è effetto sui tumori che non esprimono recettori per gli estrogeni (HR 1.22 [0.89-1.67]), ma sui tumori ER-positivi la riduzione è del 48% (36-58; p<0.0001). L’età apparentemente non influisce sull’efficacia del tamoxifen, mentre i suoi effetti indesiderati appaiono dipendenti dallo stato endocrino, potendosi manifestare per lo più nelle donne in postmenopausa. L’incidenza di tumori endometriali è aumentata in tutti gli studi di prevenzione con tamoxifen (RR 2.4 [1.5-4.0]) e negli studi di terapia adiuvante (RR 3.4 [1.8-6.4]), ma non nello studio con raloxifene. Gli eventi tromboembolici sono maggiori in tutti gli studi con tamoxifen (RR 1.9 [1.4-2.6] in prevenzione; p<0.0001) ed in quello con raloxifene.
Oggi vi è dunque prova che il tamoxifen è in grado di dimezzare il rischio di sviluppare un tumore mammario ormonoresponsivo (ER-positivo). Da tempo negli USA, dopo i risultati degli studi NSABP-B24 (13) e NSABP-P1 (5), l’uso del tamoxifen è approvato dalla FDA per il trattamento delle pazienti affette da DCIS e nelle donne ad alto rischio sec. il modello di Gail. Nuovi approcci sono però indispensabili per affrontare il problema dei tumori mammari non ormonoresponsivi e per ridurre gli effetti collaterali legati alle dosi standard di tamoxifen. Inoltre vanno sicuramente approfonditi gli studi su altri farmaci potenzialmente preventivi come il raloxifene, gli inibitori dell’aromatasi e molti altri.
Un approccio semplice ed economico per mantenere i benefici e ridurre i rischi del tamoxifen può essere il basso dosaggio. Studi recenti di fase II hanno dimostrato che anche dosi di 5mg/die o meno sono in grado di influenzare un ampio spettro di marcatori di cancerogenesi mammaria (includendo marcatori di proliferazione cellulare come Ki-67%, IGF-I, IGFBP-3, estrogeni, densità mammografica) e di rischio cardiovascolare (es. la proteina C-reattiva ultrasensibile) (15,16) e non comportano un aumento della comparsa di lesioni proliferative dell’endometrio e di eventi tromboembolici . Una volta verificato completamente e con un follow-up più ampio l’effetto protettivo sul seno, avremo un solido razionale per un impiego più ampio del farmaco a basse dosi in popolazioni ad alto rischio, con un netto miglioramento del bilancio complessivo rischio-beneficio.
Un uso sempre più mirato del tamoxifen, così come di altri farmaci, potrà essere fatto anche attraverso la valutazione della presenza di alcuni polimorfismi genetici della famiglia del citocromo P450 coinvolti nel processo di attivazione dei farmaci, associati al rischio di tumore al seno e/o alla densità mammografia.
L’enzima CYP2D6, appartenente alla famiglia del citocromo P450, è fra i più studiati per quanto riguarda la risposta polimorfica ai farmaci ed è responsabile dell’idrossilazione del tamoxifen a forme metabolicamente più attive (4-idrossi-tamoxifen ed endoxifen). Oltre agli steroidi ed alcuni farmaci, questo enzima metabolizza anche svariati xenobiotici. Nella popolazione bianca, circa il 5-10% risulta scarsamente capace di metabolizzare queste sostanze. Il carattere viene trasmesso in modo autosomico recessivo e il polimorfismo più frequente (CYP2D6*4) consiste in una sostituzione G®A in corrispondenza della giunzione tra l’introne 3 e l’esone 4(17). Nello studio caso-controllo innestato sullo studio nazionale di prevenzione del carcinoma mammario con tamoxifen abbiamo riscontrato un aumentato rischio di tumore del seno nelle donne sane con genotipo*4/*4 vs wt/wt or wt/*4 In uno studio in vitro su tessuto epatico umano è stato dimostrato che il genotipo del CYP2D6 è determinante per la capacità dell’individuo a formare 4-OH-TAM (19). Questo polimorfismo sembra inoltre essere legato ad una riduzione della sintomatologia menopausale (“vampate”), ad ulteriore supporto di un possibile ruolo dell’enzima CYP2D6 nel processo di attivazione metabolica del tamoxifen (20).
Raloxifene
Il Raloxifene è un altro SERM che si usa comunemente per il trattamento dell’osteoporosi. Nello studio MORE (14), il raloxifene ha dimostrato una riduzione consistente del 62% di carcinoma infiltrante in donne in postmenopausa in un periodo di 4 anni (RR 0.38; IC 0.24-0.5. Il raloxifene ha avuto un marcato effetto sui tumori con recettori positivi, riducendo l’incidenza del 72% (RR 0.28; IC 0.17-0.46), ma non ha avuto effetto sull’incidenza dei tumori con recettori negativi. L’effetto del raloxifene per 5 anni, confrontato con il tamoxifen 20 mg/die, è stato valutato nello studio STAR, un ampio trial di prevenzione primaria in donne in postmenopausa ad alto rischio secondo il modello di Gail o per precedente carcinoma lobulare in situ. Un totale di oltre 19000 soggetti è stato reclutato per verificare la non-inferiorità del raloxifene nei confronti del tamoxifen. L’obiettivo principale era l’incidenza di tumore mammario.
I risultati sono stati di recente pubblicati on line (P-2 STAR). Ambedue i farmaci riducono il rischio di carcinoma mammario di circa il 50% (statisticamente equivalente tra i due gruppi). Le donne trattate con raloxifene hanno avuto il 36% in meno di tumori dell’utero e il 29% in meno di trombosi ed embolie, rispetto a quelle trattate con tamoxifen, e non hanno mostrato un aumento di rischio di cataratta. Il numero di eventi cardiovascolari e fratture ossee è stato molto simile nei due gruppi. Il tamoxifen ha ridotto l’incidenza di DCIS e LCIS, mentre il raloxifene non ha avuto su questo un effetto significativo.
Complessivamente lo studio STAR, oltre a confermare il ruolo preventivo del tamoxifen, dimostra che il raloxifene è in grado di ridurre in modo equivalente il rischio di tumore al seno in postmenopausa con un bilancio in cui i suoi benefici appaiono superiori ai rischi.
Questi risultati dimostrano che il raloxifene rappresenta a questo punto un’efficace alternativa per le donne postmenopausali ad aumentato rischio di tumore al seno e possono avere implicazioni immediate su come le donne vedono il loro rischio e cosa possono fare per ridurlo. Questo può rendere la prevenzione del tumore mammario una realtà più applicabile per molte donne.
Fenretinide
Uno degli analoghi della vitamina A più studiati per la chemioprevenzione del tumore della mammella è la (idrossifenil) retinamide o fenretinide. E’ stato completato un trial di fase III in 2972 pazienti con una storia di carcinoma mammario in stadio I, randomizzate a fenretinide 200 mg/die versus nessun trattamento per 5 anni. L’endpoint principale era la comparsa di tumore controlaterale. L’analisi dopo una mediana di 8 anni aveva già dimostrato che la fenretinide riduceva significativamente il tasso di recidive locali nelle donne in premenopausa ma non nelle donne in postmenopausa (21). Si è osservato anche un significativo trend di riduzione anche del carcinoma ovario nel braccio fenretinide.
Sono appena stati pubblicati i risultati dello studio dopo un follow-up di 15 anni (22). I dati relativi a 1700 pazienti confermano l’efficacia in premenopausa, ma non in postmenopausa. Le pazienti non ancora in menopausa trattate con fenretinide hanno avuto una riduzione del 38% di incidenza di secondo tumore. Questa riduzione è stata del 50% nelle donne sotto i 40 anni e riguarda sia i tumori ER-positivi che quelli ER-negativi.
Appare dunque un effetto duraturo della fenretinide, anche dopo 10 anni dal termine del trattamento, particolarmente promettente per la prevenzione. E’ chiaro il potenziale protettivo di questa molecola per le donne in premenopausa e abbiamo fondate ragioni di credere che lo sia anche per il tumore dell’ovaio. Per questo si auspica di poter realizzare appena possibile uno studio multicentrico internazionale nelle donne giovani a rischio elevato e nei soggetti a rischio genetico, compresi i soggetti a rischio genetico.
Inibitori delle aromatasi
I nuovi inibitori dell’aromatasi hanno dimostrato una buona efficacia nel carcinoma mammario avanzato e possiedono un basso profilo di tossicità. Recentemente alcuni trials randomizzati hanno dimostrato una significativa efficacia di anastrozolo, letrozolo ed exemestane in terapia adiuvante (23-25). Essi offrono un ulteriore approccio al controllo locale, prevenzione della ricaduta e forse prevenzione del carcinoma mammario primario nelle pazienti in postmenopausa, che può essere superiore e/o complementare all’uso di SERMs. Tuttavia queste molecole si sono dimostrate responsabili dell’aumento dei casi di patologie muscoloscheletriche (artralgia primitiva, fratture spontanee) e dislipidemiche, eventi che hanno rimesso in parte in discussione il loro impiego nella pratica clinica (26). Recentemente è stato avviato un importante studio clinico internazionale (IBIS II) con l’obbiettivo di valutare l’effetto preventivo dell’anastrozolo sullo sviluppo del tumore mammario ormonoresponsivo in soggetti in postmenopausa ad alto rischio o con pregresso DCIS.
Altri farmaci
Infine, i tumori mammari non ormonoresponsivi rappresentano una priorità sia dal punto di vista clinico che scientifico, poiché proporzione considerevole rispetto a tutti i tumori mammari (circa il 20%) e in quanto non influenzabili dalla terapia ormonale (SERMs o inibitori dell’aromatasi). Diverse strategie sono comunque state adottate per prevenire anche questo tipo di tumori: inibitori della tirosin-chinasi e chinasi ciclino-dipendenti, ligandi del PPARg (glitazoni), ligandi selettivi del RXR (rexinoidi), anti COX-2, statine, agenti demetilanti, inibitori dell’istondeacetilasi, derivati della Vitamina D3 e molti altri. Numerosi studi sono in corso attualmente e risultati utili potranno essere disponibili nei prossimi 2-3 anni.

B. Possibilità di trattamento medico nei soggetti a maggior rischio per carcinoma ereditario-familiare
Le strategie volte alla prevenzione oncologica nei soggetti ad alto rischio ereditario e/o familiare comprendono i programmi di sorveglianza, le modificazioni dello stile di vita (specie della dieta e dell’esercizio fisico), la farmacoprevenzione e la profilassi chirurgica. Va sottolineato che tutte queste sono da considerarsi per lo più strategie complementari e non alternative.
Tipico esempio è il caso della donna portatrice di mutazione BRCA2 che può usufruire di misure reversibili di riduzione del rischio come il tamoxifen e i contraccettivi orali, assieme a un programma di sorveglianza intensiva, fino al termine dell’attività riproduttiva e poi eventualmente optare per la scelta, irreversibile, dell’annessiectomia profilattica; la quale potrà essere quindi integrata dall’uso di SERMs o inibitori dell’aromatasi.
E’ fondamentale che l’approccio tipicamente multidisciplinare necessario in questo ambito sia sempre mantenuto nel tempo e le strategie preventive modulate sulla base del profilo di rischio individuale, dell’età, dell’attitudine del soggetto a rischio e dei suoi consanguinei.
Nella scelta delle più ragionevoli modalità di farmacoprevenzione dei soggetti a maggior rischio bisogna tener conto del fatto che le cause della suscettibilità possono essere sia forme propriamente ereditarie sia forme multifattoriali. L’oggetto dell’intento preventivo non dovrà essere solamente la donna giovane con mutazione patogenetica BRCA 1/2, affetta o non affetta, ma anche tutte quelle situazioni di rischio meno identificate, come i soggetti wild type, quelli di cluster familiari di cui non è disponibile (o desiderato) l’accertamento molecolare o ancora i consanguinei di età >50 anni che hanno un rischio intermedio fra quello dei carriers e quello dei soggetti di pari età a rischio medio. Nelle varie tipologie si dovrà tener conto degli altri co-fattori di rischio, specialmente quelli endocrino-riproduttivi. Va inoltre sottolineato come in un campo di conoscenze ancora relativamente “giovane” come quello della prevenzione e della genetica dei tumori tutte le indicazioni di sorveglianza diagnostica e di riduzione del rischio .sono suscettibili di cambiamento nel tempo sulla base dei dati della ricerca, la quale va sempre fortemente privilegiata e incentivata: sia quella molecolare, sia quella clinica su metodiche innovative per l’anticipazione diagnostica e il monitoraggio e su farmaci più selettivi e con bilancio rischio-beneficio sempre più favorevole.
SERMs
La farmacoprevenzione con SERMs è da considerarsi proponibile, anche al di fuori di studi clinici controllati, nei casi con mutazione BRCA2, data la loro maggiore suscettibilità per tumori ormonoresponsivi, e nei casi ad alto rischio pre- e post-menopausali senza accertata mutazione patogenetica.
In particolare è applicabile il tamoxifen, data l’evidenza di una riduzione di rischio del 50% con il suo uso e la tossicità estremamente bassa nelle donne premenopausali. Inoltre, i dati finora disponibili sembrano far propendere per la possibilità di uso di dosi più basse di quelle standard (5 mg/die o meno) a scopo preventivo, con un bilancio rischi-benefici migliore. Non è stato ancora chiarito il beneficio della somministrazione per più di 5 anni.
Il tamoxifen può essere affiancato dall’uso di contraccettivi orali dopo i 35 anni di età, specie se vi è almeno un caso di carcinoma ovario nel pedigree. L’uso dei contraccettivi andrà valutato di volta in volta sulla base del tipo di rischio, tenendo presente che il rischio mammario da uso prolungato potrebbe essere un pò più accentuato nelle carriers rispetto alla popolazione generale; questo potrebbe essere in qualche modo controbilanciato dall’effetto protettivo dei contraccettivi orali sul rischio di carcinoma ovarico, come confermato dalla maggior parte degli studi (27).
In postmenopausa l’uso di tamoxifen o di raloxifene andrà valutato sulla base del rischio complessivo (oncologico, vascolare, scheletrico, neurologico), tenendo presente che entrambi riducono il rischio di tumore ER-positivo del 50%.
In caso di ovariectomia profilattica (OP), se questa viene effettuata prima della menopausa fisiologica, può essere non controindicato un periodo di HRT (Hormone Replacement Therapy, terapia ormonale sostitutiva), tenendo presente che essa non sembra attenuare l’effetto protettivo dell’OP In questi casi, si dovrebbe privilegiare la scelta di regimi a basso dosaggio di estroprogestinici e l’uso di progestinici naturali (possibilmente non per via sistemica ma endovaginale).
Un approccio con SERMs non sembra invece al momento proponibile nelle donne con mutazione BRCA1. Questo soprattutto per l’osservazione in questi soggetti di tumori per la maggior parte non-ormonoresponsivi. Va tuttavia ricordato che vi è un numero di studi caso-controllo anche recenti che evidenziano viceversa il beneficio dell’uso di tamoxifen anche nelle BRCA1 carriers (29-31), possibilmente spiegabile con i meccanismi d’azione del farmaco non-ER mediati. In questi soggetti può essere maggiormente giustificato l’uso di contraccettivi orali dopo i 30-35 anni per la protezione dell’ovaio, in alternativa o in attesa della eventuale scelta di OP.
Inibitori delle aromatasi e retinoidi
Nell’ambito di studi clinici controllati, i seguenti farmaci sono possibili alternative e potrebbero diventare nei prossimi anni degli strumenti di prevenzione molto validi.
Inibitori dell’aromatasi e in particolare l’anastrozolo: sono disponibili due trials clinici di fase III, uno internazionale (studio IBIS II) e l’altro americano (NSABP B-35), che verificheranno l’efficacia preventiva dell’anastrozolo nei soggetti postmenopausali ad alto rischio o con DCIS. Lo studio IBIS II è condotto attualmente anche in Italia da 13 unità operative. L’uso extra-trial dell’anastrozolo a finalità preventive non è ancora raccomandato.
Retinoidi: vi sono in corso studi di fase II in soggetti ad alto rischio con retinoidi, quali il bexarotene. Il retinoide che ha dimostrato la più elevata capacità preventiva, in particolare nelle donne giovani, a fronte di una tossicità modesta, è la fenretinide (4-HPR). L’effetto protettivo duraturo che è stato dimostrato nei risultati a 15 anni dello studio di fase III (22) riguarda sia tumori ER-positivi che ER-negativi e si manifesta tanto più quanto più è giovane il soggetto. Questo, accoppiato ad un trend di protezione dell’ovaio, ne fa un composto potenzialmente ben applicabile nella prevenzione delle donne ad alto rischio, con mutazione e non. Si auspica l’attivazione di un trial confermativo che possa coinvolgere i maggiori centri specialistici italiani e internazionali.
Altri farmaci
Vi sono numerosi farmaci in studio in tutto il mondo, potenzialmente in grado di ridurre il rischio tumorale, come FANS e anti-COX2, statine, inibitori delle tirosin-chinasi, analoghi della vitamina D e molti altri. In Italia vi sono attualmente studi di fase I e II su EGFR inibitori, anti-COX come il celecoxib e la nimesulide, statine, ecc. che potranno aprire la strada per un miglior controllo in particolare della cancerogenesi ER-negativa, per esempio nelle BRCA1 carriers.

10. Veronesi U, Maisonneuve P, Sacchini V, Rotmensz N, and Boyle P. Tamoxifen for breast cancer among hysterectomised women. Lancet 2002;359:1122-1124.21. Veronesi U, De Palo G, Marubini E, Costa A, Formelli F, Mariani L et al. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:1847-1856.
22. Veronesi U, Mariani L, Decensi A, Formelli F, Camerini T, Miceli R et al. Fifteen-year results of a randomized phase III trial of fenretinide to prevent second breast cancer. Ann Oncol 2006; available on line.

Studio Medico Cirolla

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Prof.ssa Virginia A.Cirolla
MD,PhD in Experimental And Clinical Research Methodology in Oncology Department of Medical and Surgical Sciences and Translational Medicine "Sapienza" University of Rome
National President A.I.S.M.O. ONLUS
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Profilo del medico - Prof.ssa Virginia A. Cirolla

Nome:

Virginia Angela Cirolla

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ROMA

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Azienda:

A.I.S.M.O. ONLUS

Professione:

Ricercatore

Posizione:

PRESIDENTE NAZIONALE

Occupazione:

MEDICO CHIRURGO SENOLOGO/TITOLARE CENTRO DI FORMAZIONE ANFOS/DIRETTORE SANITARIO A.I.S.M.O. ONLUS

Specializzazione:

Oncologia Medica, Medicina alternativa, Chirurgia generale, Perf in Ecografia, Senologia, Master Format. ANFOS, Master Agopuntura, Dottorato Ricerca Oncologica

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