Fattori di rischio incidenza ed epidemiologia genetica

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Fattori di rischio incidenza ed epidemiologia genetica

30-08-2011 - scritto da Prof.ssa Virginia A. Cirolla

Fattori di rischio incidenza ed epidemiologia genetica

Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia piu’ frequente nel sesso femminile ed attualmente la prima causa di morte nelle donne tra i 35-54 anni.

Il tumore della mammella rappresenta la neoplasia piu’ frequente



nel sesso femminile ed attualmente la prima causa di morte nelle

donne tra i 35-54 anni.

L’incidenza e’ in aumento(17%) negli ultimi 5 anni mentre la

mortalità’ in diminuizione costante per l’implementazione di nuove

tecniche e procedure diagnostiche maggiormente sensibili e

specifiche di diagnosi precoce per l’azione costante e capillare

svolta dalle campagne di sensibilizzazione e prevenzione

mediante lo screening in tutto il territorio e per i progressi raggiunti

negli studi sui trattamenti sistemici adiuvanti.

Attualmente la maggior parte delle donne viene considerata a

rischio medio e con rischio individuale correlato all’eta..

I principali fattori di rischio attualmente riconosciuti dalla comunita’

scientifica sono

-eta’ > 50 anni

-pregressa RT toracica(se eta’ <30 anni)

-pregresso carcinoma mammario

-precedenti patologie mammarie(IHA)

-alterazioni mammografiche (microcalcificazioni)

-anamnesi familiare di carcinoma mammario

-menarca precoce(<12 anni)

-nulliparita’

-primiparita’ in eta’ >35 anni

-menopausa tardiva>55 anni

-stile di vita:aumento ponderale e scarsa attivita’ fisica

-terapia ormonale sostitutiva

-fattori genetici(5-10% forme ereditarie)

Il 75% dei tumori mammari sono di tipo sporadico e si sviluppano in assenza di familiarita’ e correlati a fattori di rischio ambientali.

Una storia familiare di carcinoma mammario determina un aumento

di rischio
di ammalarsi di tale neoplasia rispetto alla popolazione

generale (primo grado
affetti).Nel 15-20%dei casi si parla di

familiarita’ ed in una percentuale minore


pari al 5-10% di erediatarieta’.Si parla di famiglie ad alto rischio

genetico:in cui
la probabilita’ che una donna sviluppi un carcinoma

mammario nel corso della
vita puo’ raggiungere 80% come

conseguenza della trasmissione ereditaria di
un carattere

mendeliano autosomico dominante.


I geni implicati attualmente oggetto di studio

Gene Chromosome site
_____________________________________

-BRCA1 17q21

BRCA2 13q21

-ATM 11q 22-23

P53 17p13-1

PTEN 10q22-23

MMR genes

STK 19p 13.3

I geni BRCA-1 e BRCA-2

Negli anni novanta sono stati identificati due geni oncosoppressori

chiamati
BRCA-1 BRCA-2 le cui mutazioni sono responsabili del 75%

delle neoplasie
mammarie ereditarie e la cui trasmissione genetica

(la trasmissione alla prole
di uno dei due alleli mutati)avviene per via

autosomica dominante(50% di
probabilita’ di trasmettere la

mutazione alla prole) BRCA-1 e BRCA2 codificano


per due proteine che partecipano alla risposta riparativa cellulare a

danno del
DNA nucleare e prendono parte alla costituzione del BASC

che funge da
sensore del danno del DNA(BRCA associated menome

surveillance complex)


BRCA-1(17q21)Gioca un ruolo fondamentale in

-risposta riparativa a danni del DNA

-regolazione della trascrizione

-Controllo del ciclo cellulare

-Ubuquitilazione

Il gene BRCA-1 e’ fosforilato in seguito al riconoscimento di rotture

della
doppia elica ed ha un ruolo importante nella ricombinazione

omologa
complesso processo error-free che porta alla riparazione dei

danni che si
verificano in fase S tardiva e G 2 del ciclo cellulare.


BRCA-2(13q12) (e’ anche il gene dell’anemia di Fanconi)

Interviene anch’esso nella riparazione di rotture della doppia elica

agendo in
iterazione diretta con l’omologo eucariota della proteina

procariota
REcA(RAD519:il legale tra BRCA-2 e RAD 51 e’ essenziale

perche’ la
replicazione omologa avvenga.Le funzioni di BRCA2 sono:

-legame di RAD51 al sito del DNA damage

-regolazione dell’attivita’ di DNA-binding di RAD5

-regolazione della progressione del ciclo cellulare a livello del mitotic

checkpoint.

L’inattivazione dei geni BRCA1 e BRCA 2 mediante mutazione

comporta una
predisposizione alla trasformazione cellulare e quindi

all’insorgenza di neoplasie
mammarie,maschili e femminili , ed

ovariche(oltre che,seppur in misura molto
minore,del pancreas, del

colon e degli altri organi,compresa la prostata) nei soggetti carrier.


Il lifetime risk per carcinoma mammario in donne BRCA1 mutate e’

pari a circa
84% e al 60-80% in BRCA2.Nei soggetti di sesso maschile

nei quali l’incidenza di carcinoma mammario e’ < 1% di tutte le

neoplasie in caso di mutazioni BRCA 1-2 il rischio diviene 58 e 80-100

volte aumentato rispetto alla
popolazione generale.L’aumentato

rischio connesso alla presenza di questemutazioni persiste per tutta

la vita.La presenza di mutazione di uno dei due
geni non implica pero’

l’insorgenza della malattia:una copia difettiva di BRCA1
o BRCA2 e’

sufficiente per predisporre al tumore ma la perdita del secondo allele

e’ sempre presente(necessaria!) in caso di trasformazione

neoplastica.


Questo spiega l’eventuale salto generazionale della malattia che puo’

rendere
difficile l’evidenza dell’ereditarieta’


L’individuazione precoce di soggetti a rischio genetico –familiare

permette di
avviare un percorso di prevenzione oncologica con

controlli intensificati e correzione di stili di vita inadeguati.


Sono stati elaborati modelli statistici che consentono di calcolare la

probabilita’
che un soggetto sia portatore di una mutazione a carico

dei geni BRCA-1
BRCA2.Questi modelli quantificano la probabilita’ della

presenza di unamutazione genetica analizzando all’interno della famiglia

della paziente lapresenza di casi di neoplasie mammarie e/o ovariche,l’eta’

alla diagnosi delle e
delle neoplasie.


I tumori mammari ereditari presentano le seguenti caratteristiche:

-Incidenza notevolmente maggiore rispetto all’atteso nello stesso

nucleo
familiare.


-eta’ di insorgenza assai pi’ giovane rispetto ai casi sporadici

-maggiore incidenza di neoplasie bilaterali

-casi di tumori mammari maschili

-associazione di tumore mammario ed ovarico nello stesso nucleo

famigliare e/onella stessa donna solamente in caso di probabilita’ di

mutazione genetica> 10% o in caso di quadro familiare o clinico( 3

casi in 2 differenti generazioni ,parentela di 1
grado ,carcinoma

mammario bilaterale o in eta’ < 40 anni o in caso di carcinoma della

mammella maschile o neoplasia insorta in eta’ < ai 36 anni


La negativita’ del test per mutazioni BRCA1 E BRCA2 non esclude la

possibilita’
che la paziente affetta da una neoplasia mammaria

presenti una forma
ereditaria,in considerazione del fatto che esiste

un 25% di casi di carcinomi
mammari familiari non ancora identificati.


La positivita’ del test genetico impone invece la necessita’ di

sottoporre ad
indagine anche i familiari al fine di poter poi instaurare

adeguate misure di
prevenzione.Attualmente non esiste uniformita’

di opinioni circa le misure
preventive da utilizzare nelle pazienti

portatrici di mutazioni dei geni BRCA-1
BRCA2.


La paziente positiva per mutazioni genetiche deve essere avviata ad

un regime
di follow-up che consenta di poter diagnosticare in fase

precoce una eventuale
neoplasia mammaria..Il follow-up prevede un

esame clinico ed un ecografia
mammaria ogni sei mesi dopo i 25 anni,

una RX mammografia
annuale dopo 25 anni e RMN,un ETG

transvaginale ed un dosaggio


del CA125 ogni sei mesi -1 anno dopo i 25 anni.Nella sorveglianza la

RX
mammografia risulta sempre indicata ma il rischio legato al

trattamento
radiante per l’implicazione dei geni BRCA nella

riparazione di rotture di doppia
elica indotte da radiazioni ionizzanti e

la ridotta sensibilta’ della metodica in
presenza di seno denso, ha

portato a valutare l’efficacia della etg e risonanza.


L’ecografia ha un ruolo di complementazione della rx mammografia


diagnosticata in donne giovani con mammella densa.La RMN ha

dimostrato a
fronte del ricorso ad una tecnica che non espone il

tessuto mammario a
radiazioni,un ruolo importante nello screening di

donne ad alto rischio come
dimotrato da studi prospettici e

retrospettivi.




Studio Medico Cirolla

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Prof.ssa Virginia A.Cirolla
MD,PhD in Experimental And Clinical Research Methodology in Oncology Department of Medical and Surgical Sciences and Translational Medicine "Sapienza" University of Rome
National President A.I.S.M.O. ONLUS
www.studiomedicocirolla.it
www.aismo.it

Profilo del medico - Prof.ssa Virginia A. Cirolla

Nome:
Virginia Angela Cirolla
Comune:
ROMA
Telefono:
0645477448 3396769115, 3930944388, 3335230409
Azienda:
A.I.S.M.O. ONLUS
Professione:
Ricercatore
Posizione:
PRESIDENTE NAZIONALE
Occupazione:
MEDICO CHIRURGO SENOLOGO/TITOLARE CENTRO DI FORMAZIONE ANFOS/DIRETTORE SANITARIO A.I.S.M.O. ONLUS
Specializzazione:
Oncologia Medica, Medicina alternativa, Chirurgia generale, Perf in Ecografia, Senologia, Master Format. ANFOS, Master Agopuntura, Dottorato Ricerca Oncologica
Contatti/Profili social:
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