RETINITE PIGMENTOSA E FATTORE NEUROTROFICO CILIARE (CNTF)

13-09-2012 - scritto da siravoduilio

FATTORI NEUROTROFICI

FATTORE NEUROTROFICO CILIARE

Molecole necessarie ai neuroni per svilupparsi normalmente e che possono anche giocare un ruolo nella loro sopravvivenza postlesionale. Pare che siano in grado di preservare le connessioni sinaptiche e anche di impedire la sintesi di proteine tossiche. Sia il SNC sia il SNP contengono laminina e fibronectina, due glicoproteine che promuovono la crescita neuronale durante le prime fasi dello sviluppo neurale. Sebbene esse permangano a livello periferico, scompaiono invece a livello cerebrale e spinale. Altri fattori neurotrofici includono il nerve growth factor (NGF) ; il fattore neurotrofo derivato dalla linea delle cellule gliali (GDNF), eventualmente utilizzabile nella terapia del m. di Parkinson; il fattore di crescita simil-insulinico (IGF-1), il quale previene alcune neuropatie periferiche indotte da farmaci; la neurotrofina-3 (vedi Neurotrofine), che protegge gli animali da esperimento dalla neuropatia causata dal farmaco anticancro cisplatino; il fattore neurotrofico ciliare (CNTF) e il brain-derived neurotrophic factor.
I fattori neurotrofici e l’NGF

I fattori neurotrofici e l’NGF

I segnali neurotrofici svolgono due principali funzioni:
1. Promuovono la sopravvivenza di un sottogruppo di neuroni facente parte di una popolazione notevolmente più numerosa.
2. Regolano la formazione del numero corretto di connessioni.

Le neurotrofine sono fattori neurotrofici appartenenti a una famiglia di molecole che promuovono la crescita e la sopravvivenza di gruppi diversi di neuroni.

Il fattore di crescita delle cellule nervose (NGF, nerve growth factor) venne scoperto da Rita Levi Montalcini, è una proteina e promuove la sopravvivenza e la differenziazione di neuroni simpatici e sensoriali. Viene rilasciata dalle cellule bersaglio e si lega ai recettori localizzati nelle terminazioni nervose che innervano i bersagli. Questi sono almeno due: il TrkA e l’LNGFR (low affinity nerve growth factor receptor).

Oltre all’NGF si conoscono altri tre membri della famiglia delle neurotrofine:
- il fattore neurotrofico di origine encefalica (BDNF, brain-derived neurotrophic factor),
- la neurotrofina 3 (NT-3),
- la neurotrofina 4/5 (NT-4/5).

Ogni neurotrofina possiede delle proprie caratteristiche e una marcata selettività di azione.
Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato che le neurotrofine e in particolare l’NGF agiscono non solo sulle cellule nervose del sistema periferico e centrale, ma anche sui sistemi immunitario ed endocrino. Inoltre, è stato dimostrato che le neurotrofine sono prodotte e rilasciate dalle cellule immunocompetenti ed endocrine e aumentano in situazioni di stress e in certe malattie autoimmuni.

Altri studi indicano che elevati livelli di sintesi e liberazione di NGF si associano ad aumentati livelli di diverse citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β e IL-6) e situazioni di obesità e sindrome metabolica.

Durante la vita, le connessioni nervose, istituite da un numero ormai stabile di cellule nervose, continuano a modificarsi in vario modo. La competizione che ha luogo tra le cellule nervose per la conquista dell’accesso alle molecole trofiche, oltre a mediare le correzioni compensatorie rese necessarie dal processo di crescita, consente ai prolungamenti dei neuroni e alle loro connessioni di modificarsi per far fronte alle diverse circostanze, come a eventuali lesioni o ai mutamenti che l’esperienza può indurre nella forma dell’attività nervosa.

RETINITE PIGMENTOSA

CNTF, fattore neurotrofico ciliare.
Grazie all'ingegneria genetica, alcune cellule derivate dalla retina vengono stimolate alla produzione di CNTF e una volta incapsulate all'interno di un minuscolo contenitore, vengono inserite all'interno dell'occhio dove il farmaco viene prodotto per circa due anni.
Condotta da Paul Sieving del National Eye Institute, National Institutes of Health, di Bethesda, questa prima fase di sperimentazione ha dimostrato infatti che la terapia cellulare é sicura e non tossica, facendone intravedere anche l'efficacia.
Secondo quanto riportato sulla rivista dell'Accademia Americana delle Scienze PNAS, l'agente terapeutico è un fattore neurotrofico, prodotto e liberato dalle cellule impiantate. Bisogna però aspettare le prossime fasi speriementali per confermare il dato di efficacia della terapia. La retinite pigmentosa comprende un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da una degenerazione progressiva della retina. La malattia colpisce le cellule fotorecettrici della retina (coni e bastoncelli) uccidendole lentamente. In questo modo la capacità visiva del soggetto colpito viene progressivamente ridotta, in molti casi fino alla completa cecità.

I primi sintomi della malattia sono cecità crepuscolare e notturna e restringimento del campo visivo e si manifestano in genere tra la pubertà e l'età matura. I fattori neurotrofici sono agenti con promettenti abilità nel ritardare la progressione di malattie neurodegenerative e in modelli animali di retinite si sono dimostrati efficaci nel rallentare la degenerazione dei fotorecettori. Partendo da questi presupposti gli esperti hanno coinvolto dieci pazienti impiantando nel loro occhio, nel vitreo, cellule geneticamente modificate tali da produrre il fattore neurotrofico ciliare (CNTF). Le cellule sono state incapsulate in un rivestimento semipermeabile che le trattiene ma al tempo stesso lascia uscire il CNTF da esse secreto.

A sei mesi dall'impianto gli esperti hanno rimosso le capsule e constatato che il numero di cellule al loro interno è rimasto pressocché invariato, segno che la terapia è efficace nel tempo. Inoltre le cellule continuavano ad esser capaci di produrre e secernere il CNTF, ovvero la molecola terapeutica. L'impianto non è risultato tossico per i pazienti quindi si può considerare sicuro. E, per quanto questa prima fase clinica non fosse predisposta per valutare l'efficacia della terapia, essa è trapelata dai primi test visivi sui pazienti che hanno mostrato un aumento della acuità visiva.
Gli esperti sono dunque convinti che questo approccio della terapia cellulare per rilasciare proteine terapeutiche in retine in degenerazione possa trovare futura applicazione in un gran numero di malattie che riguardano la retina.

RETINITE PIGMENTOSA TRATTATA CON CELLULE INCAPSULATE NT-501
CONSERVAZIONE DEI CONI NEI PAZIENTI CON RP TRATTATI CON L’IMPIANTO NT-501 DELLA AZIENDA NEUROTECH

L’azienda biotecnologica Neurotech ha riferito circa gli incoraggianti risultati osservati nei tre pazienti con RP trattati con la tecnica delle cellule incapsulate NT-501 e relativi alla conservazione dei coni.
Questo impianto intraoculare contiene cellule geneticamente modificate che secernono il fattore di crescita neurotrofico ciliare in grado di “nutrire” i fotorecettori.
I ricercatori hanno utilizzato un particolare oftalmoscopio a scansione laser per valutare il grado di degenerazione dei coni nell’occhio trattato paragonandolo all’occhio contro laterale sottoposto a trattamento simulato. Sono stati misurati il numero medio di coni e lo spazio fra i coni e, negli occhi trattati con NT-501, si è osservato una significativa minore diminuzione nella densità dei coni o aumento di spazio fra i coni rispetto agli occhi trattati col trattamento simulato.
È in progetto la fase III della sperimentazione.
Neurotech Pharmaceuticals Inc., un’azienda biotecnologica specializzata nello sviluppo di prodotti innovativi per la salvaguardia della capacità visiva in caso di affezioni croniche della retina, ha reso nota oggi l’iscrizione di due ricerche cliniche di fase II/III. Entrambe le ricerche sono incentrate sull’NT-501, il prodotto d’avanguardia della Neurotech in fatto di tecnologia di sommiistrazione ECT (Encapsulated Cell Technology).
Il prodotto ha lo scopo di mantenere la capacità visiva di persone affette da RETINITE PIGMENTOSA .
Le due ricerche fanno parte della serie di studi clinici RENOIR della Neurotech (ricerche scientifiche a proposito dell’apporto di fattori neurotrofici nella retina).
Una delle ricerche sarà svolta con pazienti ad uno stadio precoce della malattia, l’altra con pazienti con RP ad uno stadio avanzato.
L’NT-501 è un implantato polimerico intraoculare contenente cellule di epitelio pigmentato retinico geneticamente modificate e di provenienza umana.
Queste cellule devono liberare nell’occhio malato il fattore ciliare neurotrofico (CNTF – Ciliary Neurotrophic Factor). L’implantato è destinato a rifornire direttamente il fondo dell’occhio con CNTF e questo in continuazione e per periodi prolungati. Le ricerche di fase II/III sono ricerche randomizzate, doppie cieche, con gruppi di controllo e dosaggi variabili.
Il CNTF è uno dei FATTORI NEUROTROFICI,ovvero molecole necessarie ai neuroni per svilupparsi normalmente e che possono anche giocare un ruolo nella loro sopravvivenza postlesionale. Pare che siano in grado di preservare le connessioni sinaptiche e anche di impedire la sintesi di proteine tossiche. Sia il SNC sia il SNP contengono laminina e fibronectina, due glicoproteine che promuovono la crescita neuronale durante le prime fasi dello sviluppo neurale. Sebbene esse permangano a livello periferico, scompaiono invece a livello cerebrale e spinale. Altri fattori neurotrofici includono il nerve growth factor (NGF) ; il fattore neurotrofo derivato dalla linea delle cellule gliali (GDNF), eventualmente utilizzabile nella terapia del m. di Parkinson; il fattore di crescita simil-insulinico (IGF-1), il quale previene alcune neuropatie periferiche indotte da farmaci; la neurotrofina-3 (vedi Neurotrofine), che protegge gli animali da esperimento dalla neuropatia causata dal farmaco anticancro cisplatino; il fattore neurotrofico ciliare (CNTF) e il brain-derived neurotrophic factor.
Dette ricerche, che si svolgeranno in quattordici centri di ricerca oftalmologica degli Stati Uniti d’America, hanno lo
scopo di verificare l’efficacia e la sicurezza dell’implantato con il CNTF.
Il termine RETINITE PIGMENTOSA (RP) indica un gruppo di malattie ereditarie della retina che comportano la degenerazione dei fotoricettori.
Questi hanno il compito di accogliere la luce in entrata e di elaborarla, permettendoci in tal modo di vedere.
La degenerazione e infine la morte delle cellule dei fotoricettori significa per i pazienti RP la perdita progrediente della capacità visiva. A parte la somministrazione di elevate dosi di vitamina A, di cui si è potuta dimostrare l’efficacia per i pazienti RP, non esiste nessun’altra terapia etiopatogenetica capace di arrestare la degenerazione della retina o di guarire la malattia(RETINITE PIGMENTOSA E UNOPROSTONE COLLIRIO ,TES-Stimolazione elettrica transcorneale per pazienti con retinite pigmentosa ,RETINITE PIGMENTOSA:trapianto di cellule staminali parzialmente differenziate ,RETINITE PIGMENTOSA TERAPIA CON ACIDO VALPROICO SIRAVO ,RETINITE PIGMENTOSA TERAPIA CON ACIDO VALPROICO ,).
«Siamo molto lieti di essere in grado, in particolare con l’iscrizione dei tentativi terapeutici con l’NT-501, di presentare uno strumento terapeutico potenzialmente efficace per la cura della RP perché questa malattia priva molte persone della vista nei loro anni migliori» ha dichiarato Ted Danse, presidente e CEO di Neurotech.
Ulteriori informazioni sugli studi sono disponibili sul sito di RENOIR all’indirizzo http://www.RenoirRetinalStudies.com.
La Foundation Fighting Blindness (la fondazione statunitense per la lotta contro la cecità) collabora strettamente con
la Neurotech nella diffusione di informazioni alla comunità RP e con il sostegno allo sviluppo clinico in funzione dei previsti tentativi terapeutici.
«La terapia proposta da Neurotech ha le potenzialità per salvare la capacità visiva di molte persone affette da tutta una serie di malattie degenerative della retina, tra le quali anche la RETINITE PIGMENTOSA e la sindrome di Usher» ha dichiarato recentemente il dottor Stephen Rose, Chief Research Officer della Foundation Fighting Blindness.
«Ci rallegriamo molto di questo promettente trattamento in arrivo e che ha le potenzialità per essere d’aiuto a molte persone, indipendentemente dalle cause genetiche della loro malattia retinica».