Inibitori della farnesil transferasi
L'enzima permette di interrompere l'attività della proteina ras che risulta coinvolta nello sviluppo di numerosi tumori maligni.
I geni della famiglia ras (H-ras, K-ras, N-ras) sono attivi nelle cellule animali e codificano per proteine (ras) che mediano la trasmissione dei messaggi, capaci di indirizzare la cellula verso la proliferazione.
Tali
messaggi originano dai recettori che legano l'Epidermal growth
factor (EGF), il Platelet derived growth factor (PDGF), il Granulocyte
macrofage-colony stimulating factor (GM-CSF) e le interleukine IL-2 e
IL-3. Questo legame produce la conversione della forma inattiva di
ras (ras-GDP legato alla membrana citoplasmatica) nella forma
attivata (ras-GTP). Segue l'attivazione a valle delle proteine raf/MAPK,
MEKK, degli attivatori trascrizionali nucleari, che inducono lo stimolo
proliferativo. L'oncoproteina ras, attraverso l'attivazione
dell'effettore Rho, agisce anche sul citoscheletro. Le modificazioni
post-translazionali necessarie all'attivazione di ras avvengono nel
citosol prima dell'ancoraggio alla superficie interna della membrana
citoplasmatica. Queste modificazioni prevedono la «prenilazione» di
ras, cioè il trasferimento di un gruppo isoprenoide farnesilico (C15)
dal farnesildifosfato (FPP) all'atomo di zolfo della cisteina del
tertrapeptide CAAX carbossiterminale di ras. L'enzima necessario
per questo processo è la farnesil transferasi.
Le mutazioni a carico dell'oncogene ras sono rilevabili in circa il 30%
dei tumori solidi. Casistiche riguardanti adenocarcinomi del colon,
del pancreas e del polmone riportano alterazioni di K-ras fino al 90%,
con implicazioni fondamentali nei processi di tumorigenesi. Il
concetto fondamentale è che le oncoproteine ras attivate sono in
grado di eludere il controllo inibitorio delle GTPasi. Le cellule tumorali
rimangono così in un perenne stato proliferativo. Poiché il processo
di farnesilazione risulta fondamentale nell'attività delle oncoproteine
ras, l'inibizione specifica della farnesil transferasi è una strategia
terapeutica potenzialmente efficace. Inoltre permetterebbe di agire
con le funzioni delle cellule tumorali senza influenzare le cellule
normali.
Gli inibitori della farnesil transferasi possono essere così suddivisi:
a) composti strutturalmente analoghi al farnesildifosfato (FPP); b)
composti analoghi al tetrapeptide CAAX o peptidomimetici (forme
petidiche e non peptidiche); c) inibitori bi-substrato che combinano
entrambe le caratteristiche. Gli studi preclinici iniziali impiegavano
agenti naturali, ottenuti dagli Streptomices, analoghi del FPP.
Manumicina o UCF1-C, studiati mediante la tecnica degli
xenotrapianti hanno prodotto un'inibizione della crescita di
fibrosarcomi e carcinomi del pancreas con mutazioni di K-ras in
modelli animali. Prodotti di sintesi come i tetrapeptidi contengono
modificazioni aminoacidi che a livello del box CAAX o l'aggiunta di un
residuo aromatico. Alcuni di questi hanno documentato un'efficace
inibizione della crescita di tumori spontanei della mammella e delle
ghiandole salivari nei topi transgenici. Sono attualmente in studio
nuovi composti imidazolici CAAX-peptidomimetici non-peptidici dotati
di potente azione inibitrice e somministrabili per os. Gli esperimenti
nei modelli animali dimostrano sinergismo ed effetti additivi con
chemioterapici e radioterapia suggerendo che ras potrebbe non
essere il solo ed esclusivo target degli inibitori della farnesil
transferasi.
In ambito clinico sono stati impiegati solo inibitori della farnesil
transferasi non peptidomimetici. Studi di fase I/II mostrano che le
tossicità prevalenti di questi composti sono quella sul sistema
emopoietico, quella gastroenterica (nausea/vomito o diarrea) e
l'astenia. L'efficacia antitumorale sembra legata all'infusione
continua del farmaco. In quattro studi di fase I è stata rilevata una
risposta parziale in un cancro del polmone NSCLC. Recentemente,
anche prodotti somministrabili per os, R115777 in particolare, hanno
indotto risposte parziali in pazienti con cancro del polmone NSCLC e
stabilità di malattia con riduzione del CEA in pazienti con cancro del
colon. Sembrerebbe razionale condurre la sperimentazione con
inibitori della farnesil transferasi limitatamente ai pazienti portatori di
neoplasie caratterizzate da alterazioni/mutazioni dell'oncogene ras.
Nelle esperienze finora riportate lo status muazionale di ras non ha
però permesso di predire l'attività antitumorale di questi agenti
Studio Medico Cirolla
Prof.ssa Virginia A.Cirolla
MD,PhD in Experimental And Clinical Research Methodology in Oncology Department of Medical and Surgical Sciences and Translational Medicine "Sapienza" University of Rome
National President A.I.S.M.O. ONLUS
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Oncologia Medica, Medicina alternativa, Chirurgia generale, Perf in Ecografia, Senologia, Master Format. ANFOS, Master Agopuntura, Dottorato Ricerca Oncologica
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